Synonyme

• IMET₃₃₉₃

Bemerkungen

• Dosierung unabhängig von der Nierenfunktion.

Handelsnamen

• Cytostasan, Levact, Ribomustin

Pharmakologie

Typ

• Zytostatikum
  • Alkylans

Pharmakodynamik

Wirkmechanismen

• Bendamustin wirkt wie die anderen Alkylantien auch, durch Alkylierung der Erbsubstanz der Zellen und führen somit zu Mutationen in der DNS und Funktionsstörungen der neu gebildeten bzw. direkt alkylierter Proteine.
• Bendamustin weist zwei als Alkylans wirkende Gruppen auf, in diesem Fall die 2-Chlorethyl-Partialstrukturen. Jede dieser Gruppen kann mit funktionellen Gruppen wie Phosphatgruppen der DNS oder Carbonylgruppen von Proteinen reagieren, womit Bendamustin also auch Quervernetzungen der DNS oder von Proteinen bewirken kann.
• Die Quervernetzung von DNS-Doppelsträngen schädigt insbesondere proliferierende Zellen, also z.B. Tumorzellen oder Zellen der Dünndarmmukosa, die so zur Apoptose gebracht werden.
• Bendamustin scheint mehr DNS-Doppelstrangbrüche als Melphalan, Cyclophosphamid oder Carmustin bei äquitoxischen Konzentrationen zu erzeugen. Die Reparatur dieser DNS-Strangbrüche in humanen Mammakarzinomzellen ist, im Vergleich zu den durch die anderen genannten Substanzen ausgelösten, scheinbar erschwert und verlangsamt.
• Im Vergleich zu anderen Alkylantien aktiviert Bendamustin verstärkt den Nukleotid-Exzisions-Reparaturpfad anstelle des Alkyltransferase-Reparaturmechanismus. Dadurch ist Bendamustin auch bei ansonsten Alkylantien-resistenten Tumorzellen bzw. bei Alkylantien refraktären Tumoren oft noch einsetzbar.

Pharmakokinetik

Bioverfügbarkeit (BVabs)
Clearance (CLtot)
Eliminationshalbwertszeit (t1/2)	ca. 40 min (aktiver Metabolit M3) ca. 3 h (aktiver Metabolit M4) ca. 30 min
Extrarenale Eliminationsfraktion (Q0)
Plasmaproteinbindung (PB)	94 - 96 %
tmax
Verteilungsvolumen (Vapp)

Distribution

• Bendamustin verteilt sich unabhängig von Alter und Tumorstadium mit einer Verteilungshalbwertszeit von etwa 7 min in verschiedenste Gewebe, wobei die in den verschiedenen Geweben erreichten Konzentrationen recht unterschiedlich sind.

Metabolisierung

• Bendamustin wird im Körper, vor allem auf nicht-enzymatischem Weg, durch Hydroxylierung an der Bischlorethylpartialstruktur zu Monohydroxybendamustin und Dihydroxybendamustin abgebaut.
• In geringerem Ausmaß entstehen in der Leber, katalysiert durch CYP1A2, die aktiven Metaboliten γ-Hydroxybendamustin (M 3) und N-Desmethylbendamustin (M 4), welche Plasmakonzentrationen von etwa 10 % bzw. 1 % der Ausgangssubstanz erreichen.

Exkretion

• Etwa 10 % der Substanz werden unverändert über den Urin ausgeschieden. Die übrigen etwa 90 % der Substanz werden vor allem in Form von Metaboliten biliär ausgeschieden.

Toxikologie

LD50	(Maus, i.v.) 80 mg (Ratte, i.v.) 40 mg

Chemie

Strukturformel

Summenformel

C₁₆H₂₁Cl₂N₃O₂

Molekülmasse

• 358,26

IUPAC

• 4-[5-[Bis(2-chlorethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butansäure

CAS-Nummer

• 16506-27-7

Eigenschaften

Schmelzpunkt
Löslichkeit	12,5 g/l
pKS

Analytik

IR-Spektrum