Steady-State
Definition
- Zustand weitgehend konstanter Plasmaspiegel eines Wirkstoffs durch regelmäßige Applikation.
Bemerkungen
- Bei der Therapie der meisten chronischen Erkrankungen ist die Aufrechterhaltung einer wirksamen Arzneistoffkonzentration im Körper über den gesamten Therapiezeitraum erwünscht.
- Nach der Applikation kommt es zu einem Anstieg der Konzentration des Arzneistoffs im Blut, durch die Elimination wird diese jedoch wieder verringert. Ist der Abstand zwischen den einzelnen Applikationen zu hoch, erhält man eine Plasmakonzentrationskurve, die einer Abfolge isolierter Einzelapplikationen gleicht, zwischen denen der therapeutische Bereich immer wieder verlassen wird.
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- Erfolgt jedoch innerhalb von 5 Eliminationshalbwertszeiten des Arzneistoffs eine erneute Applikation, so kommt es zu einer Kumulation des Arzneistoffs mit einem Anstieg der am Ende jedes Zyklus erreichten Plasmakonzentration. Die neue Dosis addiert sich zu einem noch vorhanden Rest der letzten.
- Nach durchschnittlich 5 Applikationen - jeweils innerhalb der 5 Eliminationshalbwertszeiten
- wird der Steady-State erreicht.
- Eigentlich sind hier erst ca. 97 % der tatsächlichen Steady-State-Konzentration erreicht, was jedoch meist ebenso vernachlässigt wird, wie die nach 5 Eliminationshalbwertszeiten noch vorhandenen 3,125 % der vorangegangenen Dosis bei einer Einzelapplikation.
- Im Steady-State herrscht ein (Fließ-)Gleichgewicht zwischen neu hinzukommendem und ausgeschiedenem Wirkstoff, so dass die maximale und die minimale Konzentration im Plasma konstant sind.
- Für einen optimalen therapeutischen Effekt müssen maximale und minimale Steady-State-Konzentration im Bereich der therapeutischen Breite liegen.
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- Für die Praxis ist es von evidenter Bedeutung zu wissen
- wann der Steady-State erreicht ist
- wie hoch die im Steady-State erreichten maximalen, minimalen und durchschnittlichen Konzentrationen sind.
- Während die erste Frage aufgrund der hier allein ausschlaggebenden Bedeutung der Eliminationshalbwertszeit bereits zuvor beantwortet wurde, nämlich nach 5 aufeinanderfolgenden Arzneistoffgaben im gleichen Abstand zueinander und jeweils innerhalb der Eliminationshalbwertszeit des Arzneistoffs, ist für die Beantwortung der zweiten Frage ein wenig mehr Rechenaufwand erforderlich.
- Eine Berechnung der Steady-State-Konzentrationen setzt eine bekannte Pharmakokinetik der Substanz nach Einfachapplikation voraus.
- Daraus lässt sich nun berechnen, welcher Anteil der applizierten Dosis innerhalb eines Dosierungsintervalls (τ) eliminiert wird. Dieser Anteil wird als Verlustfaktor (L) bezeichnet.
L : Verlustfaktor [1] ke : Eliminationskonstante [h-1] τ : Dosierungsintervall [h]
- Der Kehrwert des Verlustfaktors, der sogenannte Kumulationsfaktor (R).
bzw.
R : Kumulationsfaktor [1] L : Verlustfaktor [1] ke : Eliminationskonstante [h-1] τ : Dosierungsintervall [h]
- Die zu erwartenden Konzentrationen im Steady-State ergeben sich nun durch Multiplikation des entsprechenden Wertes nach der Einmalapplikation mit dem Kumulationsfaktor.
- Somit ergibt sich für die drei wichtigen Konzentrationen im Steady-State:
- Die maximale Steady-State-Konzentration, die immer unterhalb der minimalen toxischen Konzentration liegen sollte.
- Die minimale Steady-State-Konzentration, die immer oberhalb der minimalen wirksamen Konzentration liegen sollte.
- Die durchschnittliche Steady-State-Konzentration.
- Als Maß für die Schwankungen innerhalb des Steady-States kann die Differenz zwischen maximaler und minimaler Steady-State-Konzentration herangezogen werden.
Maximale Steady-State-Konzentration
bzw.
cssmax : Maximale Steady-State-Konzentration [mol/l] cmax : Maximale Plasmakonzentration nach Einmalgabe [mol/l] R : Kumulationsfaktor [1] ke : Eliminationskonstante [h-1] τ : Dosierungsintervall [h]
Minimale Steady-State-Konzentration
bzw.
cssmin : Minimale Steady-State-Konzentration [mol/l] cmin : Plasmakonzentration nach Einmalgabe zum Zeitpunkt τ [mol/l] R : Kumulationsfaktor [1] ke : Eliminationskonstante [h-1] τ : Dosierungsintervall [h]
Durchschnittliche Steady-State-Konzentration
bzw.
css : Mittlere Steady-State-Konzentration [mol/l] c : Mittlere Plasmakonzentration nach Einmalgabe [mol/l] R : Kumulationsfaktor [1] ke : Eliminationskonstante [h-1] τ : Dosierungsintervall [h]
- Alternativ bietet sich für die Berechnung der mittleren Steats-State-Konzentration folgende Berechnung an:
css : Mittlere Steady-State-Konzentration [mg/ml] BVabs : Bioverfügbarkeit [1] D : Einzeldosis [mg] τ : Dosierungsintervall [min-1] CL : Gesamtclearance [ml/min]
Beschleunigte Aufsättigung
- In einigen Fällen ist es erwünscht, dass der Steady-State schneller erreicht wird, als dies durch die zuvor genannte Methode der Anwendung der normalen Arzneistoffdosis über 5 Dosierungsintervalle möglich ist.
- Hier wird initial eine höhere Dosis verabreicht, die jedoch nicht so hoch sein darf, dass sie zu einer Plasmakonzentrationsspitze außerhalb des therapeutischen Bereichs führt.
- Kennt man die pharmakokinetischen Parameter des Arzneistoffs, so lässt sich die erforderliche Initialdosis berechnen zu:
Dini : Initialdosis [mg] cx : Gewünschte Plasmakonzentration [mg/ml] Vapp : Verteilungsvolumen [ml] BVabs : Bioverfügbarkeit [1]
- Alternativ lässt sich die Höhe der Initialdosis, sofern die spätere Erhaltungsdosis bekannt ist, auch darüber berechnen. Dies ist insbesondere bei Substanzen mit sehr langer Eliminationshalbwertszeit, z.B. Digitoxin, hilfreich.
bzw.
Dini : Initialdosis [mg] Dss : Erhaltungsdosis im Steady-State [mg] R : Kumulationsfaktor [1] ke : Eliminationskonstante [h-1] τ : Dosierungsintervall [h]
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Siehe auch: