Influenza-Viren
Synonym
Übersicht
Medizin
Medizinische Bedeutung
- Die Gattungen Influenza A und B treten als Erreger der echten Grippe
beim Menschen auf.
Übertragung
- Tröpfcheninfektion von Mensch zu Mensch
- Andere Übertragungswege sind beschrieben, spielen aber nur eine
untergeordnete Rolle.
Allgemeines
- Die Influenzaviren befallen vor allem Zellen im oberen Respirationstrakt.
Biologie
Morphologie
- Kugeliges oder vielgestaltiges, behülltes Virus mit helical-symmetrischem
Nukleokapsid und einem Durchmesser von ca. 80 - 120 nm.
- In die Hülle sind Proteinen und Glykoproteine eingelagert, wobei die
Glykoproteine als 10 - 14 nm lange Spikes (auch Peplomere) aus der
Virusoberfläche hinausragen.
- Zwei Typen dieser Spikes bei Influenza-A- und Influenza-B-Viren sind von
besonderer, antigener Bedeutung: Die aus Hämagglutinin (HA) und die aus
Neuraminidase (NA).
- Besonders das Hämagglutinin ist für die Pathogenität des Virus und die
Ausbildung einer Immunität gegen einen bestimmten Virustyp wichtig.
Hämagglutinin
Aufbau, Funktion, Bedeutung
- Hämagglutinin bewirkt eine Verklumpung von Erythrozyten (daher der Name).
Seine eigentliche Bedeutung für den Virus beruht jedoch darauf, dass es die
Anheftung und das Eindringen des Virus beziehungsweise des Virions an bzw.
in die Wirtszelle vermittelt.
- Hämagglutinin (HA) ist ein homotrimeres Glykoprotein und die
zahlenmäßig häufigste Oberflächenstruktur auf der Virusmembran. Es ist
eines der drei integralen Membranproteine des Influenza-Virus Typ A.
- Es ist nicht spezifisch für Influenza-Viren sondern kommt auch auf
der Oberfläche anderer Bakterien und Viren vor.
- Die beiden anderen integralen Membranproteine des Influenzavirus A
sind der protonenleitende Kanal M2 und das unten ebenfalls beschriebene
Enzym Neuraminidase (NA).
- Jede der drei identischen Untereinheiten, die als HA0 bezeichnet werden,
besteht wiederum aus zwei über eine Disulfidbrücke miteinander verbundenen
Untereinheiten: HA1 und HA2.
- Erst die Spaltung des selbst nicht aktiven HA0 durch extrazellulären
Proteasen des Wirtes oder von Bakterien in HA1 und HA2 führt zu einer
Aktivierung des Hämagglutinins und somit einer Infektiosität des Virus.
Bei Fehlen entsprechender Proteasen
bleiben die Viruspartikel apathogen und können nicht zu einer Infektion
führen.
- Die Spaltung erfolgt z.B. in Lysosomen. Das Virus wird zunächst
endozytotisch aufgenommen. Nachfolgend werden Proteasen und Protonen ins
gebildete Endosom abgegeben, so dass es sich in ein Lysosom verwandelt.
Manche Proteasen können nun HA0 spalten und somit aktivieren. Ohne
diese Aktivierung wird das nicht infektiöse Virus im Lysosom abgebaut.
- Der sich im Lysosom einstellende niedrige pH-Wert führt schließlich
(ab einem pH von ca. 5 - 6) zu den unten beschriebenen
Konformationsänderungen des aktivierten Hämagglutinins, die die Fusion
des Virushülle mit der Wirtszellmembran zur Folge haben können.
- Aktiviertes Hämagglutinin bindet an sialinsäuretragende Glykoproteine
auf der Wirtszellmembran. Da Sialinsäre in der Glykokalyx der meisten
Zellen der Wirtsorganismen verbreitet ist, können eine Vielzahl von Zellen
befallen werden.
- Meist begrenzt jedoch die Aktivierung des HA0 durch extrazelluläre
Proteasen, das Ausmaß der Infektion, da nur in bestimmten Geweben des
Wirtes die zur Spaltung von HA0 notwendigen Proteasen vorkommen.
Normalerweise beschränken sich Infektionen mit Influenza beim Menschen
so auf den oberen Respirationstrakt.
- Aggressive Stämme können von verschiedenen Proteasen aktiviert
werden. Sie besitzen zwei statt einer Schnittstelle und können so auch
durch Proteasen in anderen Geweben in aktiviert werden und die Gewebe
durch die Infektion schädigen.
- Hochaggressive Stämme besitzen sogar drei Schnittstellen und werden
dadurch von praktisch jeder Protease aktiviert. Deswegen können sie
sich im gesamten Körper vermehren. Gefährlich ist hier vor allem eine
Koinfektion mit Bakterien (z.B. von
Staphylococcus
aureus) im Lungenbereich, da die Bakterien Proteasen ausscheiden,
die ebenfalls zu einer Aktivierung des Virus führen können.
- Durch Virusmutationen besonders in Hinblick auf mögliche Veränderungen
des Hämagglutinins kann sich also die Infektionsgefahr für den einen oder
anderen potentiellen Wirt erheblich ändern.
- Auch das Membranprotein M2 hilft bei der Infektion der Wirtszelle mit.
HA1 - Aufbau und Funktionen
- HA1 besteht größtenteils aus einer globulären Domäne, die durch
Disulfidbrücken stabilisiert wird.
- In diesem Bereich befinden sich die Bindungsstellen für die Sialinsäure
und die wichtigsten Bindungsstellen für Antikörper des Immunsystems.
- Mutationen im Bereich von HA1 sind somit maßgeblich an der hohen
antigenen Variabilität des Influenza-Virus beteiligt.
- HA1 ist verantwortlich für die initiale Konformationsänderung des
Hämagglutinin, die die Fusion der Virusmembran mit der Wirtsmembran
auslösen kann.
- Für die eigentliche Fusion müssen sich HA1 und HA2 trennen.
- Als Triggerfaktor für den Beginn dieser Trennung dient der lokale
pH-Wert. Ein Absinken des pH-Wertes führt zu einer Protonierung bestimmter
Aminosäuren innerhalb der HA1-Untereinheiten. Die so im Molekül
entstehenden positiven Ladungen führen dazu, dass sich die
HA1-Untereinheiten gegenseitig abstoßen, vom HA2 ablösen und dieses somit
freilegen und aktivieren.
HA2 - Aufbau und Funktionen
- HA2 besteht überwiegend aus α-Helices. Es
enthält darüber hinaus eine große Loop-Region.
- Ebenfalls innerhalb HA2 befinden sich die Transmembrandomäne des
Hämagglutinins und das sogenannte Fusionspeptid. Dieses wird durch die
Spaltung von HA1 freigelegt und aktiviert.
- Nach Trennung von HA1 von HA2 kann letzteres seine Konformation ändern:
Es entfaltet sich und das Fusionspeptid wird in die Membran der Wirtszelle
geschoben. Dort wirkt es wie ein Anker und stellt eine feste Verbindung
zwischen Virus und Wirtszelle her.
- HA2 wird durch die Entfaltung einseitig verlängert. Untere Bereiche
werden jedoch gleichzeitig "eingerollt", so dass sich netto
keine Vergrößerung des Proteins ergibt.
- Diese Konformationsänderung ist nicht-reversibel, so dass HA2 nur
einen Versuch hat. Eine vorzeitige Aktivierung von HA2 führt somit zu
einem Verlust der Infektionsfähigkeit des Virus.
- In weiteren Schritten klappt HA2 um und zieht dabei das Virus an die
Wirtsmembran heran und löst so schließlich die Fusion beider Membranen
aus.
- Für die Konformationsänderung des HA2 spielt der pH-Wert ebenfalls eine
Rolle: Das ohnehin hydrophobe Fusionspeptid wird bei niedrigem pH durch
Änderung der Konformation noch hydrophober. Auch das
"Zusammenrollen" des unteren Teiles des HA2 ist ebenfalls vom
pH-Wert abhängig.
Neuraminidase
- Die Bedeutung der Neuraminidase für die Infektion und Replikation des
Virus ist noch nicht völlig abschließend geklärt.
- Man weiß, dass die Neuraminidase durch Spaltung der N-Acetylneuraminsäure
(Sialinsäure) zellulärer Rezeptoren eine entscheidende Rolle bei der
Freisetzung von durch die Replikation neu entstandenen Viren aus infizierten
Zellen spielt.
- Darüber hinaus verhindert die Neuraminidase das
Hämagglutinin-vermittelte Anheften der Tochtervirionen an bereits
infizierte Zellen.
Allgemeines
- Influenza-Viren enthalten einzelsträngige, segmentierte RNA mit antimessenger Polarität [(-)ssRNA].
- Das Genom der Influenza-Viren Typ A und B besteht aus 8 RNA-Segmenten, das
des Typs C nur aus 7. Diese beinhalten die gesamte genetische Information,
die für den Replikationszyklus notwendig sind.
- Die Segmentierung des Virusgenoms bewirkt eine erhebliche Steigerung der
genetischen Variabilität der Influenza-Viren: Zu Veränderungen im Genom
durch Mutationen kommen nun noch solche durch genetische Reassortierung.
- Eines der 8 RNA-Segmente enthält allein das NS-Gen, welches die beiden
Nichtstrukturproteine (NS1) und (NS2) bildet.
- Am Ende des NS-Gens befindet sich ein Abschnitt, der vermutlich mit
über die Heftigkeit eines Infektionsverlaufs entscheidet. Änderungen
in diesem Genabschnitt führen zu Variationen in einem variablen Bereich
des NS1-Proteins.
- Dieser variable Proteinbereich kann sich je nach Struktur mehr oder
minder effektiv an sogenannte PDZ-Domänen binden und dadurch die
Signalübermittlung in den Zellen unterschiedlich stark stören.
- Eine Störung der Signalübermittlung bewirkt dann eine
Überstimulation des Immunsystems, bei der viele Entzündungsmediatoren
ausgeschüttet werden und starke Krankheitssymptome auftreten.
Antigendrift und Antigenshift
- Kennzeichen der Influenza-Viren, besonders des Typs A, ist die große
Neigung der beiden Oberflächenantigene Hämagglutinin (HA) und
Neuraminidase (NA) zu Antigenveränderungen.
- Diese nur bei wenigen anderen Krankheitserregern zu beobachtende
Antigenvariabilität führt zu immer wieder leicht veränderten
Influenzaviren, die mit den bislang vorhandenen Erregern nur mehr eine
graduell unterschiedliche Übereinstimmung haben. Da die gegen einen
Virus gebildeten Antikörper selektiv auf dessen Antigenprofil
zurechtgeschnitten sind, können bereits kleine Veränderungen der
Antigene dazu führen, dass bereits vorhandene Antikörper wirkungslos
sind. Daher kann ein Mensch mehrmals in seinem Leben mit jeweils leicht
unterschiedlichen Virusvarianten (Driftvarianten) infiziert werden und
erkranken.
- Eine Häufung von Punktmutationen in den Gensequenzen der beiden
Glykoproteine HA und NA führt zu strukturellen Änderungen der als
Oberflächenantigene wirkenden Glykoproteine. Man spricht von Antigendrift.
- Wird ein Organismus gleichzeitig von mehreren Virusvarianten infiziert
(Doppelinfektion), kann es zu einer Neuzusammenstellung (Reassortierung) der
jeweils 8 Genomsegmente der beteiligen Influenza-Viren kommen, in dem
einzelne oder mehrere RNA-Moleküle zwischen den Influenzaviren in einer
doppelt infizierten Zelle ausgetauscht werden. Die so verursachten
größeren genetischen Veränderungen des Erregers werden als Antigenshift
bezeichnet und sind bislang nur bei Influenza-A-Viren beobachtet worden.
Solche Antigenshifts mit den daraus entstehenden "Shiftvarianten"
gelten als selten, werden jedoch immer wieder für das Auftreten der großen
Pandemien verantwortlich gemacht.
Proteom
- Die Gene des Influenza-Virus codieren insgesamt 10 Proteine:
- HA
- NA
- NP
- M1 und M2
- PB1, PB2 und PA
- NS1 und NS2
Gattungen
- Es gibt drei verschiedene Gattungen dieser Viren:
- Influenza-Virus Typ A (Influenza-A-Virus)
- Influenza-Virus Typ B (Influenza-B-Virus)
- Influenza-Virus Typ C (Influenza-C-Virus)
Influenza-A-Virus
- Influenza-A-Viren zeichnen sich durch besonders große Unterschiede in
ihren antigenen Eigenschaften aus, die auf einer im Vergleich zu den anderen
Gattungen deutlich höherer Mutations- und Reassortierungsfrequenz beruhen.
- Diese genetischen Untertypen befallen üblicherweise nur jeweils bestimmte
Wirte.
- Mögliche Wirte von Influenza-A-Viren sind u.a. der Mensch, Schweine,
Pferde, Nerze, Seehunde und Wale sowie zahlreiche Vogelarten.
- Das primäre Erregerreservoir aller Influenza-A-Viren wird im
Wassergeflügel vermutet.
Influenza-A-Subtypen
- Die wichtigste Unterteilung der Influenza-A-Viren in Subtypen beruht auf
Unterschieden in der Struktur ihrer Oberflächenstrukturen Hämagglutinin
und Neuraminidase. Der Hämagglutinin-Subtyp wird durch ein vorangestelltes
H, der Neuraminidase-Subtyp durch ein vorangestelltes N gekennzeichnet.
Somit ergibt sich eine Kennzeichnung nach dem Muster HxNy. Diese wird
entweder lediglich um den Kennbuchstaben A für Influenza A erweitert (A/HxNy),
oder aber zusätzlich noch um Land und Probe, dann in folgender Form:
A/Land/HxNx/Probe.
- Bislang werden 16 Untertypen für Hämagglutinin und 9 für die
Neuraminidase unterschieden, von denen prinzipiell sämtliche Kombinationen
möglich sind.
- Die wichtigsten Hämagglutinin-Subtypen sind H1, H2, H3 und H5. Die Typen
H7 und H9 treten seltener auf. Die wichtigsten Neuraminidase-Subtypen sind
N1 und N2, seltener auch N7.
- Nachfolgend sind einige Subtypen aufgeführt, die besondere Bedeutung oder
Bekanntheit erlangt haben:
-
A/H1N1
- Der Subtyp H1N1 gilt als Auslöser der "Spanischen
Grippe" (Pandemie von 1918/19, ca. 50.000.000 Tote). 1977 trat
er als "Russische Grippe" erneut auf.
- Der Erreger wurde 2005 aus im Permafrostboden Alaskas
konservierten Genfragmenten aus Opfern der Pandemie von 1918
rekonstruiert und inzwischen an verschiedene biologische Labore
hoher Sicherheitsstufe verschickt.
- Aufgrund seiner Struktur kann er besonders leicht in menschliche
Körperzellen eindringen.
-
A/H2N2
- Erreger der "Asiatischen Grippe" oder
"Singapur-Grippe" (Pandemie von 1957)
-
A/H3N2
- Erreger der "Hongkong-Grippe" (Pandemie von 1968)
- In Europa und den USA verbreitet.
-
A/H5N1
- Das "Vogelgrippe-Virus": Einer von mehreren Auslösern
der Geflügelpest. Trotz mehrerer Dutzend Übergänge auch auf den
Menschen gehört dieser (HPAI, Highly Pathogenic Avian Influenza)
Subtyp bisher nicht in die Reihe der Influenza-A-Viren, die beim
Menschen eine Grippe auslösen können, da das Virus bislang
allenfalls in sehr seltenen Einzelfällen von Mensch zu Mensch
übertragbar ist. Die WHO sieht jedoch derzeit noch keine große
Gefahr darin, dass sich das Virus an den Menschen anpasst und dann
zu einer Pandemie führt.
-
A/H7N7
- Vor allem bei Geflügel auftretender Subtyp, von dem aber auch
Infektionen beim Menschen bekannt sind. So wurden im Jahr 2003 89
Infektionen mit diesem Subtyp bestätigt (HPAI, Highly Pathogenic
Avian Influenza). Ein Fall verlief tödlich.
-
A/H9N2
- Normalerweise ein Auslöser von Infektionen bei Geflügel. Beim
Menschen wurde er bisher nur in einer minder pathogenen Form (LPAI,
Lowly Pathogenic Avian Influenza) isoliert und dokumentiert. In drei
Fällen in Hongkong und China (1999, 2003) erholten sich die
Patienten von dieser influenzaähnlichen Infektion vollständig.
Influenza-B-Virus
- Influenza-B-Viren zeigen eine deutlich geringere genetische Variabilität
als Influenza-A-Viren.
- Einziger bekannter Wirt ist der Mensch.
Influenza-B-Subtypen
- Die Influenza-B-Viren werden in zwei Stamm-Linien eingeteilt
- B/Victoria-Linie
- B/Yamagata-Linie
Influenza-C-Virus
- Influenza-C-Viren unterscheiden sich von den Typen A und B in wesentlichen
Punkten: So besitzen sie ein nur aus 7 Segmenten bestehendes Genom (A und B
jeweils 8) und ihnen fehlt die Neuraminidase.
- Auf der Oberfläche von Influenza-Viren des Typs C findet sich stattdessen
ein "Oberflächen-Haemagglutinin-Esterase-Fusion-Protein (HEF)".
Dieses Glykoprotein übernimmt sowohl die Bindung des Virus an, als auch das
anschließende Eindringen des Virus in die Wirtszelle und später auch die
Freisetzung der neu gebildeten Viren aus der Wirtszelle.
- Influenza-C-Viren nutzen Mensch und Schwein als Wirte. Beim Menschen sind
Infektionen mit Influenza-C-Viren jedoch praktisch ohne Bedeutung, da sie
meist symptomlos oder nur mit sehr milden Symptomen ablaufen.
Influenza-C-Subtypen
- Die Unterschiede zwischen einzelnen Virusstämmen sind derart gering, dass
hier bislang keine weitere Unterteilung vorgenommen wurde.
Epidemiologie
- Influenza-Viren sind weltweit verbreitet.
Umweltstabilität
- Die Umweltstabilität von Influenza-Viren ist v.a. temperaturabhängig.
Bei einer Temperaturen um 20 °C bleiben an Oberflächen angetrocknete Viren
in der Regel 2 - 8 h infektiös.
- Bei 22 °C überstehen sie sowohl in Exkrementen wie auch in Geweben
verstorbener Tiere und in Wasser mindestens 4 d, bei einer Temperatur von
0° C mehr als 30 d; im Eis sind sie nahezu unbegrenzt haltbar.
- Oberhalb von 22 °C verringert sich die Umweltstabilität der
Influenza-Viren deutlich. Bei 56 °C werden sie innerhalb von 3 h und bei 60
°C innerhalb von 30 min inaktiviert. Temperaturen oberhalb von 70 °C
führen zu einer sofortigen Inaktivierung des Virus.
Geschichtliches
- 1933 von C.H. Andrewes, W. Smith und P.P. Laidlaw am National Institute
for Medical Research erstmals isoliert.
Systematik
Gattungen
- Influenza-Virus A
- Influenza-Virus B
- Influenza-Virus C
Bemerkungen
- Die vollständige Benennung einzelner Virusstämme beinhaltet Kennungen
der Gattung, des Ortes der erstmaligen Isolierung (Virusanzucht), die
Isolierungsnummer und das Isolierungsjahr (z.B. Influenza
B/Shanghai/361/2002).
- Nur bei Influenza-Viren des Typs A werden zusätzlich noch die Kennungen
der Oberflächenantigene Hämagglutinin und Neuraminidase angefügt [z.B.
Influenza A/California/7/2004 (H3N2)].
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