Komplementsystem
Synonym
Definition
- Verband von Plasmaproteinen und zellulären Rezeptoren
mit den Aufgaben:
- Opsonierung von infektiösen Keimen und anderen Fremdsubstanzen
- Förderung der Löslichkeit, des Transports und des Abbaus von
Immunkomplexen
- Regulation der Immunantwort.
Aufbau
- Bis heute sind über 20 Proteine,
die zum Komplementsystem gehören, identifiziert worden.
- Diese lassen sich in Aktivierungs- und Kontrollproteine aufteilen.
- Zu den Aktivierungsproteinen zählen die elf zum Teil
enzymatisch wirkenden Proteine
des klassischen Wegs (C1q, C1r, C1s, C2 - C9) und drei weitere Proteine
des alternativen Wegs (Faktor B, D und Properdin).
- Als Kontrollproteine dienen sechs inhibitorische Faktoren
(C1-Inhibitor, DAF, MCP, HRF, CD59)
- Die Proteine des
Komplementsystems machen etwa 5 % des gesamten Plasmaeiweißes aus (3 - 4 g
pro Liter).
- Das wichtigste Komplementprotein ist C3, das auch den höchsten Anteil
stellt. Es ist die "Drehscheibe" der Komplementaktivierung.
Funktion
- Die Proteine des
Komplementsystems können über zwei alternative Wege aktiviert werden. Man
unterscheidet die antikörperinduzierte "klassische"
Komplementaktivierung von der direkten "alternativen" über C3.
- Die auf die Aktivierung erfolgenden Schritte laufen kaskadenartig,
ähnlich dem Gerinnungssystem, ab. Das Ausmaß der Antwort auf Aktivierung
wird durch die inhibitorischen Proteine des Komplementsystems
moduliert.
- Klassische Aktivierung
- Beim klassischen Weg binden mindestens zwei
Antigen-Antikörper-Komplexe an ein C1q-Protein und aktivieren so diese
Komponente.
- Damit der Antikörper an C1q
binden kann, ist eine Konformationsänderung seines Fc-Stücks
erforderlich. Diese tritt auf, wenn der Antikörper an sein Antigen
bindet. Hierdurch wird ein Rezeptor am Antikörper
freigelegt, an den sich C1q nun anlagern kann.
- Für die Aktivierung des C1q werden mindestens 2 gebundene
Fc-Fragmente benötigt, weshalb das pentamere IgM
als Aktivator des Komplementsystems besonders wirksam ist.
- Neben der doppelten Bindung an Fc-Fragmente von Antikörpern ist
die Gegenwart von Ca2+ zur Aktivierung des C1q
notwendig.
- Kaskadenartig werden nun die anderen C-Faktoren aktiviert.
- Das aktivierte C1qrs ist eine Esterase und spaltet C4 in C4a und C4b.
- Das Hauptfragment C4b bindet C2, wobei der Faktor C2a abgegeben wird.
- Das Fragment C2b bildet zusammen mit C4b ein Enzym,
die C3-Konvertase, welche C3 in C3b und das Anaphylatoxin C3a umwandelt.
- Der Aktivierungsvorgang geht weiter, indem von C5 das Anaphylatoxin
C5a abgespalten wird.
- Nun lagern sich spontan die Proteine C6 und C7 an C5b an, gefolgt von
den Komponenten C8 und C9.
- Dieser terminale C5b-C9-Komplex, auch "membrane attack complex"
(MAC) genannt, führt zu einer Membranschädigung (Entstehung von
Poren) und durch den Einstrom von Na+ zu einer Lyse der
angegriffenen Zelle.
- Von Bedeutung ist, dass ausgehend von einem einzelnen C1-Molekül im
Verlauf dieser Kaskadenreaktion viele Tausende von den später ins Spiel
kommenden C-Faktoren aktiviert werden können. Dies führt zu einer
Verstärkerwirkung.
- Alternative Aktivierung
- Der alternative Weg benötigt keinen Immunkomplex. Er wird vielmehr
durch Produkte von Mikroorganismen, z.B. bakterielle Lipopolysaccharide,
Endotoxine, Dextrane und Zymosane von Hefen,
aggregiertes IgA u.a. ausgelöst.
- Entstehendes C3b wird durch Cofaktoren im Serum (Properdin, Faktor B,
Faktor D) aktiviert und wirkt anschließend als C3-Konvertase, die
weiteres C3 in C3a und C3b umwandelt.
- Ab C3b fließt dieser Nebenschluss in den klassischen Aktivierungsweg
ein und endet schließlich auch im C5b-C9-Komplex, der die Membran
schädigt und die angegriffene Zelle lysiert.
- Die Bildung des lytisch wirkenden C5b-C9-Komplex ist häufig jedoch für
die Wirkung nicht essentiell. Oft sind die freigesetzten Chemotaxine und
Opsonine für die Neutralisation und Elimination wesentlicher.
- Einige Viren können das Komplementsystem ohne Antikörper durch direkte
Bindung von C1q aktivieren. Dies scheint vor allem für Retroviren
zu gelten.
Bemerkungen
- Das Komplementsystem unterhält Entzündungsreaktionen, die im Verlauf
einer Infektionskrankheit auftreten können
- Die Komplement-Aktivierung wird mit Hilfe besonderer, natürlich
vorkommender Inhibitoren reguliert.
- Komplement spielt sowohl bei der angeborenen Resistenz, als auch bei der
erworbenen Immunität eine Rolle.
- Die wichtigste Reaktion im Verlauf der Komplementaktivierung ist die
proteolytische Spaltung der dritten Komponente durch die C3-Konvertase in
C3a und C3b. Dies kann sowohl über den klassischen, als auch den
alternativen Weg geschehen, und stellt den Beginn des lytischen Vorgangs
dar.
- Nach kovalenter Bindung von C3b an Mikroorganismen werden diese über ihre
Bindung an die Komplement-Rezeptoren CR1 auf Makrophagen
und Granulozyten von den Phagozyten aufgenommen.
- Der Effekt wird noch verstärkt, wenn gleichzeitig eine Quervernetzung vom
Fc-Stück des Antikörpers mit dem entsprechenden FcR stattfindet. Solche
Erleichterung der Zubereitung für die Phagozytose nennt man Opsonierung.
Wirkungen einzelner Komponenten
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