Dosisabhängige Pharmakokinetik
Definition
- Bezeichnung für eine Pharmakokinetik, bei der sich das pharmakokinetische
Verhalten einer Substanz in Abhängigkeit zu ihrer Dosierung verändert.
Bemerkungen
- Hauptursachen eines dosisabhängigen pharmakokinetischen Verhaltens sind
kapazitätslimitierte Prozesse. Diese weichen mit zunehmender Annäherung an
ihre Kapazitätsgrenze immer stärker von einer
Kinetik 1. Ordnung ab.
- Als wichtige Prozesse mit einer Kapazitätsgrenze sind in diesem
Zusammenhang z.B. die Bindung an
Plasmaproteine, enzymatische Metabolisierungsreaktionen oder
carriervermittelte Transportvorgänge zu nennen.
- Bei diesen Prozessen sind zumeist Kinetiken wie bei
Michaelis-Menten-Enzymen zu erwarten.
- Sind die Metabolisierung oder die Elimination kapazitätslimitiert, so
fällt die Konzentration im Plasma oberhalb der Kapazitätsgrenze linear
über die Zeit ab (d.h. eine konstante Menge pro Zeiteinheit wird
eliminiert). Ist die Kapazitätsgrenze erreicht, so geht unterhalb der
Kapazitätsgrenze dieser lineare Verlauf zunehmend in einen
exponentiellen über.
- Ein bekanntes Beispiel für eine (häufig) kapazitätslimitierte
Metabolisierungsreaktion ist der Abbau von Ethanol, für den die
Kapazitätsgrenze bereits bei etwa 0,02 % erreicht ist.
- Eine kapazitätslimitierte Plasmaproteinbindung lässt das Verhältnis von
gebundener zu ungebundener Fraktion mit steigender Wirkstoffkonzentration
absinken. Dementsprechend steigt der Anteil an freiem Arzneistoff im Bereich
um und über der Kapazitätsgrenze der Plasmaproteinbindung mit zunehmender
Gesamtkonzentration stärker als darunter.
- Da nur der freie Anteil eines Wirkstoffs für Verteilungs- und
Eliminationsvorgänge zur Verfügung steht, kann sich so die
Plasmahalbwertszeit verändern, wobei i.A. von einer Verringerung der
Plasmahalbwertszeit auszugehen ist.
- Da zudem nur der freie Anteil aktuell wirksam ist, kann es oberhalb
der Kapazitätsgrenze zu einem scheinbar überproportionalen Anstieg der
Wirkung inkl. der Nebenwirkungen kommen. Die nachfolgende Tabelle zeigt
die dabei zu erwartenden Steigerungsfaktoren. Ein Wert von 5 bedeutet
dabei, dass hier die Wirkung auf eine Konzentrationssteigerung fünfmal
stärker ausfällt, als im linearen Bereich unterhalb der
Kapazitätsgrenze.
Substanzen mit konzentrationsabhängiger Plasmaproteinbindung (Auswahl)
| 83 - 96 |
4,25 |
| 28 - 68 |
2,25 |
| 75 - 95 |
5,0 |
| 97,6 - 99,9 |
24,0 |
| 97 - 99 |
3,0 |
| 87 - 97 |
4,33 |
| 80 - 95 |
4,0 |
|