Metabolisierung

Bezeichnung für die Phase innerhalb des LADME-Modells in der der Arzneistoff durch den Organismus abgebaut wird.

Viele Arzneimittel werden mittels mikrosomaler Enzyme in der Leber biotransformiert. Ziel dieser Reaktionen ist es, durch Veränderungen des abzubauenden Moleküls, v.a. durch Erhöhung seiner Hydrophilie, seine Ausscheidbarkeit zu verbessern.
Die Aktivität einer Vielzahl der beteiligten metabolisierenden Enzyme kann durch bestimmte Stoffe beeinflusst werden. Man bezeichnet diese Substanzen als Enzyminduktoren bzw. Enzyminhibitoren.
Daneben spielen natürlich physiologische Faktoren (z.B. Leberfunktionsstörungen) eine wichtige Rolle hinsichtlich der Metabolisierungsleistung der Leber.
Die gleichzeitige Anwesenheit mehrerer Substanzen im Organismus, die über identische Stoffwechselwege metabolisiert werden, verringert die für den Abbau der einzelnen Substanz zur Verfügung stehende metabolische Kapazität. Es kann daher (wie beim Vorliegen einer Enzyminduktion oder -inhibition) zu schwer vorhersehbaren Veränderungen in den Plasmakonzentrationen der einzelnen Substanzen gegenüber denen ihrer alleinigen Applikation kommen.
- Solche Phänomene fallen in den Bereich der pharmakokinetischen Wechselwirkungen.
Man unterscheidet Phase-I- und Phase-II-Reaktionen, wobei erstere die Struktur des metabolisierten Stoffs direkt ändern, während letztere Kupplungsreaktionen darstellen, bei denen der zu metabolisierende Stoff mit stark hydrophilen Substanzen verbunden wird.

Phase-I-Reaktionen

Phase-I-Reaktionen stellen strukturverändernde bzw. abbauende Reaktionen im Rahmen der Biotransformation dar.

Nach den ihnen zugrunde liegenden Reaktionsprinzipien unterscheidet man oxidative, reduktive und hydrolytische Phase-I-Reaktionen.
Bei Phase-I-Reaktionen können Metaboliten entstehen, die im Vergleich zur Ausgangssubstanz:
1. Eine geringere oder nicht mehr vorhandene biologische Aktivität aufweisen (Entgiftungsreaktion)
2. Eine höhere biologische Aktivität aufweisen (Giftungsreaktion, Biotoxifizierung)
3. Überhaupt erst eine biologische Aktivität aufweisen (Bioaktivierung)
  - Die Bioaktivierung wird pharmazeutisch beim Einsatz von Prodrugs (z.B. Enalapril, Prazepam) ausgenutzt. Aus einer zunächst nicht aktiven Substanz wird der eigentliche Wirkstoff erst im Körper gebildet.
Außerdem kann der gebildete Metabolit in etwa die gleiche biologische Aktivität wie der Ausgangsstoff haben.
- So ist das aus Diazepam entstehende Nordazepam etwa gleich stark wirksam, wird aber noch langsamer abgebaut. Es verlängert die Wirkdauer von Diazepam erheblich über den Abbau der Ausgangssubstanz hinaus.

Oxidative Biotransformationen

Reduktive Biotransformationen

Hydrolytische Biotransformationen

Als Phase-II-Reaktionen bezeichnet man die Bildung von Konjugaten mit körpereigenen Substanzen im Rahmen der Biotransformation.

Bei Phase-II-Reaktionen entstehen fast ausschließlich biologisch inaktive Metaboliten.
Die wichtigsten zur Kupplung mit den abzubauenden Substanzen benutzten körpereigenen Substanzen sind:
- α-UDP-Glucuronsäure
  - α-UDP-Glucuronsäure dient als Überträger von Glucuronsäure.
  - Die gebildeten Glucuronide sind allgemein gut wasserlösliche und somit gut renal ausscheidbare Substanzen.
  - Glucuronide werden gebildet aus Alkoholen und Carbonsäuren.
- PAPS
  - Dieses auch als "aktivierte Schwefelsäure" oder "aktives Sulfat" bezeichnete körpereigene Reagenz überträgt einen Sulfat-Rest auf das Substrat, bevorzugt Alkohole und Amine.
- Coenzym A
  - Coenzym A tritt im Rahmen der Biotransformation als Überträger von Acetat-Resten auf.
  - Bevorzugt findet diese Reaktion bei Aminen statt.
- Glycin / Coenzym A
  - Die Konjugation mit Glycin findet sich besonders an sauren Funktionen.
- Glutathion
  - Glutathion dient zur Kupplung mit Aromaten.
  - Die Konjugation mit Glutathion ist der wichtigste Weg zur Biotransformation von Aromaten.
- SAM
  - SAM dient als körpereigenes Reagenz zur Durchführung von Methylierungsreaktionen.