Enzyminhibition
Synonym
Definition
- Bezeichnung für die Verminderung der Aktivität eines Enzyms aufgrund
einer Interaktion des Enzyms mit einer anderen Substanz, dem sogenannten Enzyminhibitor.
Bemerkungen
Allgemeines
- Pharmakologisch interessant ist vor allem die Inhibition von
biotransformierenden Enzymen, da diese zu deutlichen Veränderungen in der
Pharmakokinetik der applizierten Arzneistoffe führen kann.
- Normalerweise führt eine Inhibition der metabolisierenden Enzyme zu einer
verlängerten Halbwertszeit der Substanz im Körper und damit zu einer
verlängerten Wirkung.
- Während dies bei einmaliger Applikation eines Arzneistoffs noch positiv
sein kann, entstehen bei der Mehrfachapplikation häufig Probleme, da bei
Verwendung einer Dosis, die den verminderten Abbau nicht berücksichtigt,
die Plasmakonzentration unkontrolliert ansteigen kann und dadurch toxische
Effekte auftreten können.
- Problematisch ist eine Enzyminhibition auch bei der Anwendung mehrerer
Arzneistoffe. Wenn einer der applizierten Arzneistoff nicht nur seinen
eigenen, sondern auch den Abbau eines anderen Arzneistoffs behindert,
können schlecht zu kontrollierende Arzneimittelinteraktionen auftreten.
- Generell wird eine Enzyminhibition daher also negativ gesehen, dennoch
gibt es Beispiele, bei denen sie aktiv provoziert und ausgenutzt wird:
So dient bei der Therapie mit HIV-Protease-Inhibitoren
als "Booster" eingesetztes Ritonavir
nur dazu durch eine massive Enzyminhibition den Abbau des therapeutisch
eingesetzten HIV-Protease-Inhibitors
zu verzögern.
- Generell lassen sich drei Typen der Enzymhemmung unterscheiden:
- Nicht-kompetitive Enzyminhibition
- Kompetitive Enzyminhibition
- Irreversible Enzyminhibition durch Suizidhemmung
Nicht-kompetitive Enzyminhibition
- Bei der nicht-kompetitiven Enzyminhibition kommt es durch die Bindung
eines Enzyminhibitors außerhalb des aktiven Zentrums zu einer
Konformationsänderung des Enzyms, die dessen normale Aktivität herabsetzt.
Dies kann z.B. zu eine verminderte Affinität zum Substrat sein.
- Bei Enzymen mit prosthetischer Gruppe kann die Hemmung auch durch Angriff
an derselben erfolgen.
- So ist z.B. eine nicht-kompetitive Hemmung der Enzyme des
Cytochrom-P450-Systems durch Angriff am Eisenatom des als prosthetische
Gruppe fungierenden Häms möglich. Diese Interaktion findet man z.B.
bei Cimetidin, Kohlenstoffmonoxid und Metyrapon.
Kompetitive Enzyminhibition
- Bei der kompetitiven Enzyminhibition bindet der Hemmstoff in der
Substratbindungsstelle und blockiert sie so gegenüber anderen Substraten.
Es handelt sich also prinzipiell um einen
- Damit diese Art der Enzyminhibition über den bloßen prinzipiellen
Mechanismus des kompetitiven Antagonismus hinausgeht, muss der
Enzyminhibitor mindestens entweder eine deutlich höhere Affinität zum
Enzym oder aber eine deutlich höhere Bindungsdauer als ein
"normales" bzw. das kompetitierende Substrat besitzen.
- Die kompetitive Enzyminhibition ist die am häufigsten auftretende und
somit bedeutsamste Form der Enzyminhibition.
Irreversible Enzyminhibition durch Suizidhemmung
- Bei der irreversiblen Enzyminhibiton durch Suizidhemmung handelt es sich
im Prinzip meist um eine kompetitive Hemmung, bei der durch die enzymatische
Umwandlung der Ausgangssubstanz eine Verbindung entsteht, die irreversibel
mit dem Enzym reagiert und so die Substratbindungsstelle dauerhaft besetzt
hält, wodurch das Enzym ebenso dauerhaft inaktiviert wird.
- Der ursprüngliche "Enzyminhibitor" ist also gar nicht der
eigentliche Inhibitor, sondern sein Produkt.
- Da Enzyme des Cytochrom-P450-Systems für die Oxidation von Substanzen
verantwortlich sind, sind es hier also die entstehenden
Oxidationsprodukte, die das Enzym "vergiften" können.
- Ein Beispiel für eine Substanz, die zu einer Selbstmordhemmung von
CYP3A4 führt ist Ethinylestradiol.
Bei seiner Oxidation durch CYP3A4 entsteht intermediär ein Radikal, das
irreversibel mit CYP3A4 reagieren kann. Ein weiteres Beispiel mit
ähnlichem Mechanismus ist Chloramphenicol.
- Es ist auch möglich, dass der neu gebildete, tatsächliche Enzyminhibitor
als irreversibler nicht-kompetitiver Inhibitor agiert.
- So können Alkylamine durch Cytochrom-P450-Enzyme zu
Nitrosoverbindungen oxidiert werden, die dann anschließend mit dem
reduzierten Eisen der Häm-Gruppe interagieren und dessen erneute
Oxidation dauerhaft verhindern.
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