Cytochrom-P450

Definition

  • Cytochrom-P450 ist ein der B-Gruppe der Cytochrome angehörendes Enzym, mit mehreren Isoformen, das an zahlreichen Metabolisierungsreaktionen beteiligt ist, bei denen ein Sauerstoffatom übertragen wird. Es ist somit eine Monooxigenase.

Bemerkungen

  • Cytochrom-P450 abhängige Oxidationsreaktionen sind auf die Beteiligung von NADPH, einem Flavinenzym (NADPH-Cytochrom-P450-Reduktase), und anderen Komponenten angewiesen, die die Elektronen zur Reduktion des Fe3+ zum Fe2+ im Cytochrom-P450 liefern.
  • Die reduzierte Form bindet molekularen Sauerstoff, von dem ein Atom auf das Substrat übertragen wird, bildet aber auch Kohlenmonoxidkomplexe, deren Absorptionsmaximum bei 450 nm liegt, woraus sich der Name ergibt.

Vorkommen

  • Cytochrom-P450 findet sich v.a. in der Leber, aber auch - in deutlich geringerer Konzentration - in anderen Geweben.
    • Tatsächlich befinden sich 90 - 95 % des gesamten Cytochrom-P450-Pools des Körpers in der Leber. Daneben ist eigentlich nur noch das Vorkommen in der obersten Schicht der Enterozyten im Dünndarm von Bedeutung. Dieses kann einen merklichen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit oral applizierter Arzneistoffe haben (vgl. "intestinaler First-Pass-Effekt").
  • Die Enzyme des Cytochrom-P450-Systems, also sämtlicher Familien, Unterfamilien und einzelner Isoenzyme von Cytochrom-P450, befinden sich v.a. auf der Membran des glatten endoplasmatisches Retikulums.

Aufgaben, Funktion

  • Cytochrom-P450 spielt eine bedeutende Rolle bei der Metabolisierung von v.a. lipophilen endogenen und körperfremden Stoffen, sowie bei der Biosynthese der Prostaglandine, Leukotriene, Steroiden etc.
  • Bei der Metabolisierung lipophiler Substanzen katalysieren Cytochrom-P450-Enzyme:
    • Hydroxylierungen
    • O-, N- und S-Desalkylierungen
    • N-Oxidationen
    • Dehalogenierungen
    • Sulfoxidationen
    • Desaminierungen
    • Epoxidierungen.
  • Lipophile Stoffe werden durch die Cytochrom-P450 vermittelte Oxidation polarer und daher besser eliminierbar.
    • Sie können aber auch zu toxischen Stoffen oder verschiedenen Karzinogenen umgewandelt werden.
  • Insgesamt ist CYP3A4 an der Metabolisierung von etwa 50 % aller Arzneistoffe beteiligt, CYP2D6 an der von etwa 25 %, die Isoenzyme CYP2C9, CYP2C19 und CYP2E1 an der von etwa 20 % und schließlich CYP1A2 an der von 5 %.
  • Die Enzymaktivität vieler Isoenzyme ist durch Arzneistoffe (z.B. Ethanol, Barbiturate, Phenytoin, Rifampicin etc.) induzierbar, andere sind in ihrer Aktivität v.a. genetisch vorbestimmt.
    • Es handelt sich bei dieser Enzyminduktion um eine belastungsabhängige Hypertrophie des glatten endoplasmatisches Retikulums und damit um Erhöhung der Anzahl aller auf dessen Membranen lokalisierter Enzyme. Bei einer Belastung z.B. des Isoenzyms CYP3A4 wird also auch die Anzahl von z.B. CYP2C9 erhöht.
    • Die maximale Umsetzungsgeschwindigkeit kann so um den Faktor 2 - 3 erhöht werden.
    • Die Enzyminduktion entwickelt sich bei Belastung innerhalb weniger Tage (bis ca. 2 Wochen) und bildet sich nach dem Ende der Belastung wieder zurück.
  • Die Konkurrenz von exogenen und endogenen Substraten gegen- und untereinander um das gleiche Enzym ist die Ursache zahlreicher Interaktionen von Wirkstoffen.
  • Substanzen, die eine besonders hohe Affinität zum Enzym aufweisen, können den Abbau anderer Substanzen behindern. Wird das Enzym durch die abzubauende Substanz länger oder gar irreversibel gebunden, so spricht man von einer Enzyminhibition. 
    • Im Gegensatz zu den oben erwähnten Induktoren wirken Enzyminhibitoren sofort! 

Unterformen

Beispiele

Bezeichnung Variabilität Anteil1 Substratbeispiele
CYP1A1     Theophyllin, Verapamil
CYP1A2 induzierbar / inhibierbar 13 % Theophyllin, Verapamil
CYP2A6 induzierbar / inhibierbar 4 % Cumarin, Nicotin
CYP2B1     Phenobarbital, Rifampicin
CYP2B6 induzierbar / inhibierbar 0,2 % Cyclophosphamid
CYP2C8 induzierbar / hemmbar 6,6 % Rifampicin, Verapamil
CYP2C9 genetisch 11,4 % Celecoxib, Warfarin
CYP2C18   0,8 % Verapamil
CYP2C19 genetisch 0,2 % Diazepam, Omeprazol
CYP2D6 genetisch / nicht induzierbar! 2 % Codein, Propafenon
CYP2E1 induzierbar / inhibierbar 7 % Ethanol
CYP3A3 induzierbar / inhibierbar 30 %   
CYP3A4 induzierbar / inhibierbar Sildenafil, Verapamil
CYP3A5 induzierbar / inhibierbar Ifosfamid, Saquinavir
CYP3A7 induzierbar / inhibierbar  
Legende
1 : Ungefährer Anteil des jeweiligen Isoenzyms am Cytochrom-P450-Pool der Leber

Benennung

Cytochrom-P450 Familie Unterfamilie Isoenzym
CYP 3 A 4

Polymorphismen

Beispiele

Isoenzyme

 

www.BDsoft.de
pharm@zie
-
Bücher zum Thema Pharmazie bei Amazon