Cyclophosphamid

Übersicht

Medizin

Typ

Indikationen

  • Chemotherapie bei Erwachsenen
    • Mammakarzinom (in Kombination mit 5-Fluoruracil und Methotrexat)
    • Weichteilsarkome
    • Hodgkin-Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom
    • Ewing-Sarkom
  • Chemotherapie bei Kindern und Jugendlichen
    • Medulloblastom
    • Weichteilsarkome wie Rhabdomyosarkom, Leiomyosarkom
    • Akute lymphoblastische Leukämie (in Kombination mit Cytarabin oder Methotrexat und Asparaginase)
    • Hodgkin-Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom
    • Neuroblastom
    • Retinoblastom
    • Ewing-Sarkom
  • Konditionierungsbehandlung vor Stammzelltransplantation und Immuntherapie sowie Mobilisierung von Stammzellen zur Stammzellapherese
  • Schwere und sehr schwere aplastische Anämie (bei Kindern und Jugendlichen)
  • Immunsuppression bei besonders schweren Verläufen von Autoimmunerkrankungen, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Vaskulitiden und Wegener-Granulomatose; experimentell auch bei Multipler Sklerose.

Kontraindikationen

  • Schwangerschaft
  • Impfungen mit Lebendimpfstoffen

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Häufig

  • Knochenmarksdepression (Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie)
  • Übelkeit

Ohne Angabe der Häufigkeit

  • Zweitneoplasien
    • Insbesondere bei hohen kumulierten Dosen ist das Risiko für das Auftreten anderer Krebsarten, v.a. Leukämie und Blasentumore, erhöht.
  • Hämorrhagische Zystitis
    • Um das Risiko dieser Nebenwirkung zu vermindern, sollte parallel zur Applikation von Ifosfamid Mesna appliziert werden.
  • Unfruchtbarkeit
    • Eine Kryokonservierung von Spermien oder Eizellen vor der Therapie wird empfohlen.

Handelsnamen

  • Endoxan

Pharmakologie

Typ

Pharmakodynamik

Wirkmechanismus

  • Cyclophosphamid ist ein Prodrug, das im Körper durch Metabolisierung in der Leber in aktive Metaboliten umgewandelt wird.
  • Das dabei entstehende eigentliche Alkylans Chlorethylphosphorsäureamid ist bei physiologischen pH-Werten ein Zwitterion und kann daher nur schwer die Zellmembran passieren. Die Aufnahme in die Zelle erfolgt daher meist noch in Form des 4-Hydroxycyclophosphamids.
  • In der Zelle vernetzt Chlorethylphosphorsäureamid Teile der DNA und führt so zu Störungen bei der Zellteilung. Es kommt zu Einzel- und Doppelstrangbrüchen mit nachfolgendem Zelluntergang.

Pharmakokinetik

Bioverfügbarkeit (BVabs) > 75 %
Clearance (CLtot)  1,17 ml/min/kg
Eliminationshalbwertszeit (t1/2)  3 - 12 h (Ø 6,5 h)
Extrarenale Eliminationsfraktion (Q0)  > 0,85
Plasmaproteinbindung (PB)  15 %
(andere Quelle) 12 - 14 %
tmax 1 - 2 h
Verteilungsvolumen (Vapp)  0,8 L/kg
(andere Quelle) 0,56 L/kg

Resorption

  • Cyclophosphamid wird nach peroraler Applikation gut (> 90 %) und rasch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert.
    • Die Resorption ist bei Einnahme auf nüchternen Magen besser. Aus Verträglichkeitsgründen kann sie aber auch, ohne therapeutische Auswirkungen, mit einer Mahlzeit erfolgen.

Distribution

  • Die Plasmaproteinbindung von Cyclophosphamid beträgt etwa 15 %. Das durch die Aktivierung entstehende 4-Hydroxycyclophosphamid hat hingegen Plasmaproteinbindungen von je nach Quelle 60 - 67 %. 

Metabolisierung

  • Die Substanz wird insbesondere über CYP2B6 metabolisiert. 
    • Dabei kommt es zur Hydroxylierung der Ringposition 4 und 4-Hydroxycyclophosphamid entsteht.
    • 4-Hydroxycyclophosphamid lagert sich nun teilweise zum tautomeren Aldophosphamid um, mit dem es dann ein Gleichgewicht bildet.
      • Aldophosphamid spaltet spontan Acrolein ab und wird so zu Chlorethylphosphorsäureamid. 
      • Chlorethylphosphorsäueamid ist nun als bifunktionelles Alkylans die eigentliche Wirkform des Cyclophosphamids.
    • 4-Hydroxycyclophosphamid wird von Aldehyddehydrogenasen zu Carboxyphosphamid oxidiert. Zellen mit hohen Konzentrationen an Aldehyddehydrogenasen (z.B. hämatopoetische Stammzellen, Megakaryozyten und Stammzellen der Schleimhäute) sind daher unempfindlicher gegenüber Cyclophosphamid.
      • Die Knochenmarksdepression ist daher beim Einsatz von Cyclophosphamid kürzer und etwas weniger ausgeprägt als bei anderen alkylierenden Zytostatika. Ebenso ist die toxische Wirkung auf Schleimhäute schwächer.

Exkretion

  • Etwa 5 - 25 % der resorbierten Dosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden.
  • Beim Einsatz von radioaktiv markiertem Arzneistoff findet man ca. 31 - 66 % der ursprünglichen Radioaktivität in den Fäzes.

Chemie

Strukturformel

Summenformel

C7H15Cl2N2O2P

Molekülmasse

  • 261,086
  • 279,1 (Monohydrat)

IUPAC

  • (RS)-2-[bis(2-Chlorethyl)amino]-1,3,2-oxaphosphorinan-2-oxid

CAS-Nummer

  • 50-18-0
  • 6055-19-2 (Monohydrat)

Eigenschaften

Schmelzpunkt (Monohydrat) 41 - 45 °C und 47 - 49 °C
Siedepunkt  
Löslichkeit (20 °C) 40 g/L
log P 0,8
pKS  

Anforderung (Ph.Eur.)

  • Cyclophosphamid hat einen Gehalt von 98,0 bis 102,0 %, berechnet auf die wasserfreie Substanz.

Sonstige Eigenschaften

  • Weißes bis fast weißes, kristallines Pulver
  • Löslich in Wasser. Leicht löslich in Ethanol, schwer löslich in Ether.

Darstellung

  • N,N-(2-Chlorethyl)amin wird mit Phosphor(V)-oxichlorid umgesetzt.
  • Das so erhaltene Phosphorsäureamiddichlorid wird in Gegenwart von Triethylamin mit 3-Amino-1-propanol zum racemischen Cyclophosphamid umgesetzt.

Bemerkungen

  • Cyclophosphamid ist ein Positionsisomer von Ifosfamid.

Analytik

Gehalt

Sicherheit

GHS-Kennzeichnung

H- und P-Sätze

H-Sätze 301-350
P-Sätze 201-301+310-308+313

Gefahrstoffklasse

T

R- und S-Sätze

R-Sätze 25-45-46-61
S-Sätze 22-28-36/37-38-45-53
 

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