CYP2D6

Definition

• Isoenzym des Cytochrom-P450, das u.a. bei der Metabolisierung vieler Arzneistoffe beteiligt ist.

Bemerkungen

• Man geht davon aus, dass gut 20 % der derzeit (2008) auf dem Markt befindlichen Arzneistoffe überwiegend oder zu einem wichtigen Anteil von CYP2D6 metabolisiert werden. 
• Dies ist insofern von besonderer Bedeutung, als die Aktivität von CYP2D6 aufgrund genetischer Polymorphismen starke interindividuelle Schwankungen aufweisen kann.
  • Zur Bestimmung des Phänotyps eines Patienten kann z.B. die Umwandlung von Dextromethorphan in Dextrorphan benutzt werden, da diese von CYP2D6 katalysiert wird. Aufgrund des so eindeutig festzustellenden Phänotyps und der vorhandenen Kenntnis über dessen genetischen Ursachen, lässt sich hier aus dem festgestellten Phänotyp direkt auf den Genotyp schließen.
• Normalerweise werden die unten genannten vier Phänotypen unterschieden.
• Eine Besonderheit von CYP2D6 unter den Enzymen des Cytochrom-P450-Systemen stellt sich darin dar, dass es das einzige wichtige Isoenzym ist, dass sich nicht durch Xenobiotika induzieren lässt.

Poor metabolizers

• Etwa 8 - 10 % der Personen, die der kaukasischen Rasse zugeordnet werden, haben aufgrund einer Genmutation eine deutlich verminderte Aktivität des CYP2D6-Enzyms. Diese Personen werden als "langsame Metabolisierer" (Poor metabolizer, PM) bezeichnet. 
• Die Mutation bei diesem Genotyp betrifft beide Allele. Beide Mutationen führen zu (weitgehend) defekten Enzymen. Die CYP2D6-Aktivität ist erheblich eingeschränkt.
• Bei Arzneistoffen, die vorwiegend durch CYP2D6 metabolisiert werden, kann bei den Personen dieser Gruppe eine Dosisanpassung erforderlich werden.

Intermediate metabolizers

• Die sogenannten "eingeschränkten Metabolisierer" (Intermediate metabolizer, IM) besitzen ein defektes und ein (weitgehend) intaktes Allel. 
• Dies führt zu einer eingeschränkten, aber noch vorhandenen Enzymaktivität.

Extensive metabolizers

• "Extensive Metabolisierer" (Extensive metabolizers, EM) besitzen den Standardgenotyp des CYP2D6-Gens auf beiden Allelen. Daraus ergibt sich auch, dass sie den Standardphänotyp mit der normalen Genaktivität besitzen.
• Dieser Phänotyp ist der Standard, für den normalerweise Dosierungsempfehlungen von Arzneistoffen erstellt werden.

Ultra rapid metabolizers

• "Ultraschnelle Metabolisierer" (Ultra rapid metabolizer, URM) besitzen eine Mutation im codierenden Gen, die zu einem schneller als normal arbeitenden CY2D6-Enzymsystem führen. Häufiger Grund für diesen Phänotyp ist eine Duplikation des CYP2D6-codierenden Gens.
• Ähnlich wie eine "langsame", kann auch eine "ultraschnelle" Metabolisierung zu Problemen bei der Dosierung von Arzneimitteln führen.
  • So wird Codein von normalen "extensiven Metabolisierern" über CYP2D6 zu etwa 10 % in Morphin umgewandelt. "Ultraschnelle Metabolisierer" erreichen jedoch Umwandlungsraten von bis zu 50 %, was neben einer verstärkten Wirkung auch zu verstärkten Nebenwirkungen führt.

Beispiele

Induktoren	Inhibitoren	Substrate (sonstige)
Substanzen Dexamethason Rifampicin	Arzneistoffgruppen H1-Rezeptor-Antagonisten Substanzen Amiodaron Bupropion Celecoxib Chinidin sehr starker Inhibitor Chlorpromazin Chlorphenamin Cimetidin Citalopram Clemastin Cocain Clomipramin Diphenhydramin Doxepin Doxorubicin Duloxetin Escitalopram Fluoxetin Fluvoxamin z.T. auch nur als Substrat bezeichnet Halofantrin Haloperidol Hydroxyzin Levomepromazin Metoclopramid Methadon Mibefradil Moclobemid Paroxetin Perphenazin Ranitidin Ritonavir Sertralin Terbinafin Ticlopidin Tripelennamin	Arzneistoffgruppen β-Adrenozeptor-Antagonisten Neuroleptika Opioide Tricyclische Antidepressiva Substanzen Ajmalin Alprenolol Amiflamin Amitriptylin Amphetamin Aprindin Aripiprazol Atomoxetin Azelastin Bopindolol Brofaromin Bufuralol Bunitrolol Bupranolol Captopril Carvedilol Chlorpheniramin Chlorpromazin Clomipramin Clozapin Cinnarizin Citalopram Codein Debrisoquin Deprenyl Desipramin Desmethylcitalopram Dexfenfluramin Dextromethorphan Dihydrocodein Diprafenon Dolasetron Duloxetin Encainid Ethylmorphin Flecainid Flunarizin Fluoxetin Fluperlapin Fluphenazin Galantamin Guanoxan Haloperidol Hydrocodon Ibogain Imipramin Indoramin Lefepramin Lidocain Maprotilin Mequitazin Methoxyamphetamin Methoxyphenamin Methylendioxyamphetamin Metoclopramid Metoprolol Mexiletin Mianserin Minaprin Norcodein Nortriptylin Ondansetron Oxprenolol Oxycodon Palonosetron Paroxetin Penbutolol Perhexilin Perphenazin Phenacetin Phenformin Prajmalin Procainamid Promethazin Propafenon Propranolol Remoxiprid Risperidon Ruphenazin Selegilin Spartein Tamoxifen Thioridazin Timolol Tomoxetin Tramadol Trifluperidol Trimipramin Tropisetron Urapidil Venlafaxin Zuclopenthixol

Achtung! Widersprüchliche Angaben!

Obwohl meist als nicht induzierbar bezeichnet, findet man doch auch die vorstehenden Angaben!

www.BDsoft.de
pharm@zie
-
Bücher zum Thema Pharmazie bei Amazon