Mibefradil

Übersicht

• Medizin
  • Pharmakologie
• Chemie
  • Analytik

Medizin

Typ

• Antihypertensivum
  • Calciumkanalblocker

Indikationen

• Hypertonie
• Chronische Angina pectoris

Arzneimittelinteraktionen

• Substanzen, die über CYP1A2, CYP2D6 oder CYP3A4 metabolisiert werden
  • Mibefradil ist ein kompetitiver Inhibitor der genannten Cytochrom-P450-Isoenzyme. Dadurch inhibiert es gleich drei wichtige metabolisierende Enzyme, was ein erhebliches Interaktionspotential birgt.
  • Besonders im Zusammenhang mit Simvastatin kam es häufig zu starken Nebenwirkungen wie Rhabdomyolyse, aber auch andere Interaktionen z.B. mit β-Adrenozeptor-Antagonisten, Terfenadin, Ciclosporin oder Tacrolimus boten schließlich Anlass die Substanz wieder vom Markt zu nehmen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

• Bradykardie (sehr häufig, dosisabhängig)
  • Mibefradil verursachte in Studien eine dosisabhängige Verlangsamung der Herzfrequenz, wobei eine Tagesdosis von 100 mg die Herzfrequenz um durchschnittlich um 8 Schläge pro Minute senkte. Bei älteren Patienten und solchen, die andere die Herzfrequenz senkende Medikamente einnahmen wurden Fälle einer noch deutlicheren Verlangsamung bzw. sogar der völligen Unterdrückung der Sinusknoten-Aktivität beschrieben.
• AV-Block 1. Grades (ca. 10 %), andere EKG-Veränderungen
  • Mibefradil führt zu einer Abflachung der T- und einer Erhöhung der U-Welle, was teilweise als QTc-Verlängerung fehlgedeutet wurde.
• Kopfschmerzen (ca. 8 %)
• Ödeme in den Beinen (ca. 5 %)
• Dyspepsie, Obstipation (< 5 %)
• Flush, Herzklopfen (< 5 %)
• Müdigkeit, Schwindel (< 5 %)

Anwendung

Dosierung

Tagesdosis	50 - 100 mg
Einzeldosis	50 - 100 mg

Handelsnamen

• Cerate, Posicor

Pharmakologie

Typ

• Antihypertensivum
  • Calciumkanalblocker

Pharmakodynamik

Wirkmechanismen

• Mibefradil wirkt vor allem als Antagonist an Calciumkanälen vom T-Typ, womit sich die Substanz von den meisten anderen Calciumkanalblockern unterscheidet.
  • T-Typ-Calciumkanüle finden sich - mit Ausnahme des Myokards der Herzkammern - an den gleichen Orten wie die L-Typ-Calciumkanäle.
• Hinsichtlich ihres Wirkungsprofils unterscheidet sich die Substanz von den Calciumkanalblockern vom 1,4-Dihydropyridin-Typ vor allem dadurch, dass sie nicht zu einer Reflextachykardie, sondern einer Bradykardie führt. Von den Calciumkanalblocker vom Benzothiazepin-Typ bzw. den Calciumkanalblocker vom Phenylalkylamin-Typ unterscheidet sich Mibefradil dadurch, dass Mibefradil die Kontraktionskraft des Herzens nicht herabsetzt.

Pharmakokinetik

Bioverfügbarkeit (BVabs)	dosisabhängig
Clearance (CLtot)
Eliminationshalbwertszeit (t1/2)	17 - 25 h
Extrarenale Eliminationsfraktion (Q0)
Plasmaproteinbindung (PB)	> 95 %
tmax	1 - 2 h
Verteilungsvolumen (Vapp)

Resorption

• Mibefradil wird nach peroraler Aufnahme rasch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. 
• Die Bioverfügbarkeit ist stark von der applizierten Dosis abhängig. Für 10 mg Dosen wurde eine Bioverfügbarkeit von 37 % berichtet, für 160 mg Dosen von mehr als 90 %. 

Distribution

• Mibefradil wird im Körper fast vollständig ab Plasmaproteine, insbesondere α₁-saures Glykoprotein, gebunden transportiert.

Metabolisierung

• Die Substanz wird in der Leber zum einen durch Esterasen gespalten, zum anderen insbesondere durch CAP3A4 oxidiert. Die entstehenden Metaboliten sind schwach bis nicht pharmakologisch aktiv.

Exkretion

• Etwa 75 % einer Dosis werden biliär und 25 % renal - jeweils in Form der Metaboliten - ausgeschieden. Unverändertes Mibefradil findet sich nur in geringen Spuren im Urin.

Geschichtliches

• Das Handelspräparat Cerate^® von Asta-Medica AWD wurde aufgrund von möglichen Nebenwirkungen, insbesondere möglicher Interaktionen mit z.B. Simvastatin, am 21.08.1998 in Deutschland vom Markt genommen.
• Das Handelspräparat Posicor^® war bereits im 8. Juni 1998 vom Hersteller Hofmann-La Roche freiwillig weltweit vom Markt genommen.

Chemie

Strukturformel

Summenformel

C₂₉H₃₈FN₃O₃

Molekülmasse

• 495,643

IUPAC

• (1S,2S)-2-(2-((3-(1H-Benzo[d]imidazol-2-yl)propyl) (methyl)amino)ethyl)-6-fluor-1-isopropyl- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl 2-methoxyacetat

CAS-Nummer

• 116644-53-2

Eigenschaften

Schmelzpunkt
pKS

Analytik

IR-Spektrum

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