Tacrolimus

Synonym

• Fujimycin

Übersicht

• Medizin
  • Pharmakologie
• Chemie
  • Analytik

Medizin

Typ

• Immunsuppressivum
  • Immunmodulator / Calcineurinhemmer

Indikationen

• Vermeidung von Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantation
• Atopisches Ekzem, atopische Dermatitis
  • Tacrolimus wird hier als Entzündungshemmer eingesetzt. Es wirkt selektiver aber schwächer als Gluokortikoide. Ob sich insgesamt ein Vorteil für die Substanz ergibt ist bislang unklar.
• Colitis ulcerosa, Morbus Crohn

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Systemisch

• Hepato- und Nephro- und Neurotoxizität
• Erhöhtes Risiko für verschiedene Krebsarten, insbesondere Lymphome
• Schwindel, Sehstörungen
• Depressionen, Schlaflosigkeit, Verwirrtheit
• Hypertonie
• Krämpfe, Tremor
• Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie
• Hyperglykämie, Entwicklung oder Verschlechterung eines bestehenden Diabetes mellitus
• Appetitlosigkeit

Topisch

• Brennen, Juckreiz, Hitzegefühl, Rötung
  • Insbesondere zu Beginn der Therapie und nach Alkoholkonsum.
• Wahrscheinlich erhöhtes Risiko für Hautkrebs
  • Tacrolimus sollte aufgrund des nicht auszuschließenden Krebsrisikos nur eingesetzt werden, wenn mit anderen Therapieoptionen kein ausreichender Erfolg erzielt werden konnte. 
  • Da Glukokortikoide nicht im Gesichtsbereich angewendet werden sollten, Tacrolimus hier aber angewendet werden kann, ist die Substanz hier eine bedenkenswerte Alternative. An anderen Körperstellen sind Glukokortikoide - auch aufgrund einer stärkeren Wirkung - meist die bessere Wahl.

Anwendung

Dosierung

Tagesdosis
Einzeldosis

Handelsnamen

• Prograf, Protopic

Pharmakologie

Typ

• Antibiotikum
  • Makrolid-Antibiotikum
• Immunsuppressivum
  • Immunmodulator / Calcineurinhemmer

Pharmakodynamik

Wirkungen

• Tacrolimus wirkt immunsupprimierend und antimikrobiell.

Wirkmechanismen

• Tacrolimus hemmt die Aktivität von T-Lymphozyten durch Eingriff in deren Stoffwechsel. 
• Dazu bindet es an einen zytosolischen Rezeptor in der Zielzelle (Immunophilin FKBP-12). 
• Der Immunophilin-Tacrolimus-Komplex lagert sich nun an die Serin-Threonin-Phosphatase (Peptidyl-Prolyl-Isomerase) Calcineurin an und verhindert dadurch dessen Aktivierung.
• Die fehlende Aktivierung von Calcineurin führt zu einer verminderten Synthese und Freisetzung von Zytokinen (z. B. IL-2, IL-3, c-myc, TNFα und IFN-γ) aus T-Lymphozyten. Eine mögliche Immunantwort, z.B. auf ein Transplantat, wird so deutlich abgeschwächt.
  • In Studien erwies sich Tacrolimus hinsichtlich der Reduktion der Gefahr einer Transplantatabstoßung gegenüber Ciclosporin als überlegen.

Pharmakokinetik

Bioverfügbarkeit (BVabs)	20 %
Clearance (CLtot)	2000 ml/min
Eliminationshalbwertszeit (t1/2)	3,5 - 40,6 h (Ø 11,3 h)
Extrarenale Eliminationsfraktion (Q0)	1,0
Plasmaproteinbindung (PB)	75 - 99 %
Verteilungsvolumen (Vapp)	30 L/kg

Resorption

• Die Bioverfügbarkeit wird durch Aufnahme zu fettreicher Nahrung reduziert.

Distribution

• Tacrolimus ist Substrat für P-Glykoprotein.

Metabolisierung

• Tacrolimus wird über CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert.

Toxikologie

Pregnancy category	C
LD50 (i.v., Ratte)	34 - 194 mg/kg

Geschichtliches

• 1984 entdeckt.
• 1994 in den USA zugelassen.

Chemie

Strukturformel

Summenformel

C₄₄H₆₉NO₁₂

Molekülmasse

• 804,018

IUPAC

• 3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-Hexadecahydro-5,19-dihydroxy-3-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylethenyl]-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8-(2-propenyl)-15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacyclotricosin-1,7,20,21(4H,23H)-tetron

CAS-Nummer

• 104987-11-3

Eigenschaften

Schmelzpunkt	126 °C
log P	3,534
pKS

Sonstige Eigenschaften

• Praktisch unlöslich in Wasser.

Bemerkungen

• Tacrolimus ist ein aus dem Bakterium Streptomyces tsukubaensis gewonnenes Makrolid.

Analytik

IR-Spektrum

www.BDsoft.de
pharm@zie
-
Bücher zum Thema Pharmazie bei Amazon