Ciclosporin

Übersicht

• Medizin
  • Pharmakologie
• Chemie
  • Analytik

Medizin

Typ

• Antirheumatikum
  • DMARD
• Immunsuppressivum

Indikationen

• Rheumatoide Arthritis
• Vermeidung von Abstoßungsreaktionen (in Verbindung mit Glukokortikoiden und evtl. weiteren Immunsuppressiva)
• Therapieresistente Uveitis
• Schwere Formen der Psoriasis
• Morbus Behçet

Kontraindikationen

Absolute Kontraindikationen

• Schwangerschaft, Stillzeit

Relative Kontraindikationen

• Schwere Niereninsuffizienz
• Schwere Hypertonie
• Schwere Infektionen sowie Malignome

Arzneimittelinteraktionen

• Induktoren und Inhibitoren von CYP3A4 sowie Substanzen, die ebenfalls über dieses Enzym abgebaut werden
• Colchizin, Digoxin, Prednison, Lovastatin
  • Verstärkung der Wirkung der genannten Substanzen
• Aminoglykosid-Antibiotika, Amphotericin B, Ciprofloxacin, Colchizin, NSAR, Trimethoprim
  • Verstärkung der nephrotoxischen Wirkung
• Kaliumsparende Diuretika, kaliumreiche Kost
  • Erhöhte Gefahr der Hyperkaliämie

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

• Übelkeit, Erbrechen
• Hypertonie
• Nieren- und Leberfunktionsstörungen
• Gingivahyperplasie
• Hirsutismus
• Ödeme
• Hyperlipoproteinämie
• Hyperurikämie
• Neuropathie
• Hyperkaliämie
• Tremor
• Kopfschmerzen
• Erhöhtes Krebsrisiko

Anwendung

Dosierung

Tagesdosis	(p.o.) 3 - 5 mg/kg (p.o., max.) 10 mg/kg (i.v.) 1 - 3 mg/kg
Einzeldosis	(p.o.) 1,5 - 2,5 mg/kg (i.v.) 0,5 - 1,5 mg/kg

Dosierungshinweise

• Bei intravenöser Applikation sind die Dosen entsprechend der zu erwartenden peroralen Bioverfügbarkeit anzupassen, sodass ca. 1/3 der peroralen Dosis eingesetzt wird.
• Ciclosporin sollte immer individuell und durch ein TDM kontrolliert dosiert werden, wobei die Zielkonzentrationen auch von der im Rahmen des TDM verwendeten Bestimmungsmethode abhängig sind.
• Als Richtschnur gilt eine Plasmakonzentration von 100 - 150 ng/ml in den ersten Wochen nach einer Transplantation, die später meist auf < 100 ng/ml abgesenkt werden kann.

Anwendungshinweise

• Die Tagesdosis sollte aufgeteilt in zwei gleich große Einzeldosen im Abstand von 12 h appliziert werden.

Patientenhinweise

Bemerkungen

• Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen sollten Blutdruck, Blutbild, Differentialblutbild, Leberfunktionsparameter, Elektrolyt-, Harnsäure-, Kreatinin- und Urinstatus regelmäßig überwacht werden. Dazu wird initial eine zweiwöchentliche, später monatliche Kontrolle empfohlen. Alle 6 Monate sollte außerdem die Kreatininclearance bestimmt werden.
• Bei einem Anstieg des Serumkreatinins um ≥ 30 % des Ausgangswertes sollte die Dosis sofort verringert oder der Arzneistoff abgesetzt werden, auch wenn der Wert noch im Normalbereich liegt.

Handelsnamen

• Sandimmun

Pharmakologie

Typ

• Antirheumatikum
  • DMARD
• Immunsuppressivum

Pharmakodynamik

Wirkeintritt	4 - 8 Wochen
Wirkdauer

Wirkmechanismen

• Ciclosporin behindert die De-novo-Synthese von Interleukinen wie z.B. Interleukin-2 (IL-2).
  • Dazu bindet die Substanz intrazellulär an Cyclophilin und inaktiviert so Calcineurin.
  • Dies wiederum vermindert die Aktivierung der Gene für IL-2, IL-3, IL-4 sowie für γ-IFN, sodass die Sekretion dieser Zytokine aus aktivierten T_H-Zellen reduziert wird.
  • Die verminderte Zytokinfreisetzung führt nun indirekt zu einer Hemmung der Proliferation und Differenzierung von aktivierten B-Lymphozyten und darüber einer verminderten Produktion von Antikörpern.
    • Ciclosporin beeinflusst die Aktivität der T-Suppressor-Zellen kaum und zeigt keinen Einfluss auf das Knochenmark (Myelosuppression).

Pharmakokinetik

Bioverfügbarkeit (BVabs)	30 - 60 %
Clearance (CLtot)	600 ml/min
Eliminationshalbwertszeit (t1/2)	8 h (andere Quelle) 10 - 20 h
Extrarenale Eliminationsfraktion (Q0)	1,0
Plasmaproteinbindung (PB)	> 90 %
tmax	3 - 4 h
Verteilungsvolumen (Vapp)	4 L/kg

Erhebliche interindividuelle Schwankungen aller angegebenen pharmakokinetischen Werte! 

Resorption

• Ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme liegt die Bioverfügbarkeit nur bei ca. 30 %, mit bei ca. 60 %. Die Substanz sollte daher zu oder direkt nach einer Mahlzeit eingenommen werden.
  • Durch galenische Maßnahmen kann die Bioverfügbarkeit insgesamt verbessert und die Schwankungsbreite vermindert werden.

Distribution

• Ein Großteil (ca. 70 %) der resorbierten Dosis wird von Erythrozyten und Leukozyten aufgenommen und ist so nicht mehr im Plasma nachweisbar.
  • Für das empfohlene TDM ist daher Vollblut zu verwenden. Ebenso ist zur Konzentrationsbestimmung während des TDM der Einsatz monoklonaler Antikörper zu empfehlen, da mit polyklonalen Antikörpern falsch zu hohe Konzentrationen gemessen werden können.
• Die Plasmaproteinbindung erfolgt vor allem an Lipoproteine.

Metabolisierung

• Ciclosporin wird in der Leber u.a. durch CYP3A4 und CYP3A5 ausgiebig verstoffwechselt.

Exkretion

• Die Ausscheidung der Substanz erfolgt überwiegend biliär.

Toxikologie

LD50	(Kaninchen, i.v.) 46 mg/kg (Kaninchen, p.o.) > 1000 mg/kg (Maus, i.v.) 148 mg/kg (Maus, p.o.) 2329 mg/kg (Ratte, i.v.) 104 mg7kg
Pregnancy category

Chemie

Strukturformel

Summenformel

C₆₂H₁₁₁N₁₁O₁₂

Molekülmasse

• 1202,611

IUPAC

• 30-Ethyl-33-[(E)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontan-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undecon

CAS-Nummer

• 59865-13-3

Eigenschaften

Schmelzpunkt	148 - 151 °C
log P	2,92
pKS

Sonstige Eigenschaften

• Löslich in Methanol.

Bemerkungen

• Ciclosporin ist ein cyclisches Polypeptid aus Tolypocladium inflatum.

Analytik

IR-Spektrum

Sicherheit

Gefahrstoffklasse

T

R- und S-Sätze

R-Sätze	22-45-60
S-Sätze	45-53

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