Ritonavir (RTV)

Übersicht

• Medizin
  • Pharmakologie
• Chemie

Medizin

Typ

• Virustatikum
  • HIV-Protease-Inhibitor

Indikationen

• HIV-Erkrankung, AIDS

Kontraindikationen

Absolute Kontraindikationen

• Schwere Leberfunktionsstörungen

Relative Kontraindikationen

• Gleichzeitige Anwendung starker Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4, sowie anderer über dieses Enzymsystem abgebauter Arzneistoffe mit geringer therapeutischer Breite
• Kombinationstherapie mit NNRTIs außer Didanosin und Zidovudin
• Gleichzeitige Gabe von Lovastatin, Saquinavir, Sildenafil und Simvastatin
• Leberfunktionsstörungen
• Kinder < 2 Jahren
• Hämophilie

Arzneimittelinteraktionen

• Induktoren bzw. Inhibitoren des Cytochrom-P450-Systems (insbesondere von CYP3A4) sowie andere über dieses Enzymsystem abgebaute Arzneistoffe

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Sehr häufig

• Bauchschmerzen
• Kopfschmerzen

Häufig

• Blähungen, Aufstoßen, Mundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe
• Asthenie, Geschmacksstörungen, Dyspepsie, Anorexie
• Allergische Reaktionen, Exantheme, Pruritus
• Parästhesien (perioral und peripher)
• Schwindel, Hyperästhesie, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit
• Angstzustände
• Bronchospasmus
• Mundgeschwüre, Myalgie, Schwitzen
• Quincke-Ödem, Fieber, Schmerzen, Gewichtsverlust
• Erhöhte Blutungsneigung bei Hämophilen
• Anstieg folgender Laborparameter im Blut: GGT, CPK, Triglyceride, SGPT, SGOT, Amylase, Harnsäure, eosinophile Granulozyten
• Absenkung folgender Laborparameter im Blut: Kalium, freies und gesamtes Thyroxin, Leukozyten, Hämoglobin, neutrophile Granulozyten

Gelegentlich

• Anstieg folgender Parameter im Blut: Glucose, Magnesium, Gesamtbilirubin, alkalische Phosphatase, Leukozyten, neutrophile Granulozyten
• Absenkung des Gesamtcalcium im Blut
• Verlängerte Prothrombinzeit
• Dehydratation
• Hypotonie, Synkopen, renale Insuffizienz, orthostatische Hypotonie
• Rachenentzündungen, vermehrtes Husten
• Krampfanfälle
• Thrombopenie
• Menorrhagie

Selten

• Myositis
• Rhabdomyolyse (insbesondere bei Kombination mit NNRTI)
• Anaphylaktischer Schock, Stevens-Johnson-Syndrom
• Hepatitis, Ikterus, Pankreatitis
• Lipodystrophie
• Hypertriglyceridämie, Hypercholesterolämie, Hyperglykämie (z.T. mit Insulinresistenz), Hyperurikämie

Sehr selten

• Nierensteine

Einzelfälle

• Nierenversagen

Anwendung

Dosierung

Tagesdosis	1200 mg
Einzeldosis	600 mg

Anwendungshinweise

• Zweimal täglich zu den Mahlzeiten.
• Therapie einschleichend beginnen!

Patientenhinweise

Bemerkungen

• Verschreibungspflichtig
• Ritonavir und Ritonavir-haltige Arzneimittel müssen bei +2 bis +8 °C gelagert werden.
• Problematisch in der Langzeittherapie können die nephrotoxischen Effekte werden.

Handelsnamen

• Norvir

Pharmakologie

Typ

• Virustatikum
  • HIV-Protease-Inhibitor

Pharmakodynamik

Wirkdauer

Pharmakokinetik

Bioverfügbarkeit (BVabs)	60 - 70 %
Clearance (CLtot)	150 ml/min
Eliminationshalbwertszeit (t1/2)	3 - 5 h
Extrarenale Eliminationsfraktion (Q0)	> 0,95
Plasmaproteinbindung (PB)	98 - 99 %
Verteilungsvolumen (Vapp)	0,4 L/kg

Metabolisierung

• Die Metabolisierung erfolgt v.a. durch CYP2D6, CYP3A4 und CYP3A5.

Bemerkungen

• Ritonavir ist ein ausgesprochen starker Inhibitor des (hepatischen) Cytochroms CYP3A4. Es hemmt darüber hinaus auch CYP2D6, CYP2E1 sowie intestinales P-Glykoprotein (p-gp), was die Resorption der Substanz selbst sowie andere Substrate von P-Glykoprotein (z.B. andere HIV-Protease-Inhibitoren) verbessert.
• Die Cytochrome CYP1A1, CYP1A4, CYP1A2 und CYP2C9 sowie GST (Glutathion-S-Transferase) und UGT (UDP-Glucuronosyl-Transferase) werden hingegen aktiviert.
• Aus diesen Effekten ergeben sich zahlreiche, zum Teil komplexe und in ihrer individuellen Ausprägung sehr variable Interaktionsmöglichkeiten mit anderen Arzneistoffen, die vor Therapiebeginn abgeklärt werden sollten.
  • Während Ritonavir für eine Vielzahl von Arzneistoffen die AUC vergrößert (z.B. die von Clarithromycin um ca. 33 %, die von Rifabutin sogar um ein Vielfaches), erniedrigt es die AUC von z.B. Zidovudin um etwa 25 % und die von Theophyllin und Ethinylestradiol um etwa 45  %.
    • Die Veränderungen in der Kinetik des Sexualhormons sind von besonderer Bedeutung, da es in oralen Kontrazeptiva enthalten ist, deren Wirksamkeit somit beeinträchtigt werden kann.
• Aufgrund seiner starken Hemmwirkung auf CYP3A4, über das auch viele andere HIV-Protease-Inhibitoren abgebaut werden, wird Ritonavir für diese als sogenannter Booster verwendet.
  • Selbst nur in niedriger Konzentration eingesetzt, hemmt es den Abbau der anderen Substanzen und verlängert so den Zeitraum, in dem die Konzentration der anderen Substanz im therapeutischen Bereich liegt. Die Anwendungshäufigkeit der anderen Substanzen kann somit ebenso wie deren Gesamtdosis gesenkt werden.

Toxikologie

Pregnancy category

B

Chemie

Strukturformel

Summenformel

C₃₇H₄₈N₆O₅S₂

Molekülmasse

• 720,946

IUPAC

• Thiazol-5-ylmethyl{(αS)-α-[(1S,3S)-1-hydroxy-3-((2S)-2-{3-[(2-isopropylthiazol-4-yl)methyl]-3-methylureido}-3-methylbutyramido)-4-phenylbutyl]phenethyl}carbamat

CAS-Nummer

• 155213-67-5

Eigenschaften

Schmelzpunkt
log P	3,9
pKS

Sonstige Eigenschaften

• Praktisch unlöslich in Wasser.

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