HIV-Erkrankung

Definition

Erreger

Prävalenz

Allgemeines

  • HIV und somit auch die HIV-Erkrankung sind weltweit verbreitet. Die Ausbreitung der HIV-Infektion ist jedoch sehr heterogen, die Variation zwischen und innerhalb verschiedener Länder sehr groß.
  • Im Jahr 2002 ging man von etwa 60 Millionen Infizierten seit dem ersten Auftreten der Erkrankung  aus, wovon damals noch etwa 42 Millionen lebten.
  • Die offiziellen Zahlen der WHO bzw. von UNAIDS für einige Jahre sind nachfolgend wiedergegeben, wobei eine absolute Vergleichbarkeit aufgrund unterschiedlicher statistischer Methodiken in verschiedenen Jahren nicht unbedingt gegeben ist:
Jahr Infizierte Neuinfizierte Todesfälle
2002 42.000.000 5.000.000 3.100.000 (davon 800.000 Kinder)
2005 - 4.100.000 2.800.000
2006 39.500.000 4.300.000 2.900.000
2007 33.200.000 2.500.000 2.100.000
  • Die höchste Prävalenz zeigt sich in afrikanischen Staaten, v.a. südlich der Sahara.
    • Nach Schätzungen aus dem Jahr 2006 stammen etwa 63 % aller Infizierten weltweit aus dieser Region. Für 2002 wurden ca. 29,4 Millionen Infizierte in dieser Region angegeben.
    • Die Durchseuchung wird regional unterschiedlich auf 20 - 40 % der Bevölkerung zwischen 15 und 49 Jahren geschätzt. Der Anteil von Frauen ist hier mit ca. 59 % sehr hoch.
      • Die genauen Zahlen über Infizierte in diesen Gebieten schwanken jedoch erheblich, da sie meist auf Hochrechnungen beruhen. So wird ein AIDS-Fall (z.T. sogar ohne Erregernachweis, sondern nur durch das Vorliegen sogenannter "AIDS-definierender Erkrankungen" diagnostiziert) mit einem bestimmten Faktor für eine mögliche Dunkelziffer hochgerechnet. Dies führt zu teils abstrusen Behauptungen, so etwa dass AIDS eigentlich gar nicht existiere, sondern nur von der Pharmaindustrie erfunden sei, um mehr Gewinn zu machen...
  • In den letzten Jahren ist der Anteil der infizierten Frauen weltweit deutlich gestiegen. Waren es 1996 nur etwa 12 %, so waren es 2006 bereits knapp unter 50 %.
  • Die stärksten Zuwachsraten bei Neuinfektionen werden derzeit in Osteuropa, Ost- und Zentralasien verzeichnet. Für Asien werden ca. 8,6 Millionen Infizierte angegeben, wovon ca. 5,7 Millionen in Indien leben (2006).
  • Mitte der 1990er Jahre stabilisierte sich die Prävalenz der HIV-Erkrankung in Westeuropa. Seit etwa 1997, als mit dem breiten Einsatz der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) begonnen wurde, ist die Mortalität deutlich gesunken. Bei etwa gleichbleibender Inzidenz steigt die Prävalenz seitdem zwangsläufig an.
  • Ende 2001 wurde die Zahl der Infizierten in Westeuropa auf 570.000, in Deutschland auf 41.000, in Österreich auf 6.000 und in der Schweiz auf 19.000 geschätzt.

Situation in Deutschland

  • Für 2008 wurden für Deutschland folgende Zahlen geschätzt:
    Parameter Anzahl
    HIV-Infizierte Gesamt: 63.500
    Männer: 51.800
    Frauen: 11.700
    HIV-Infizierte im AIDS-Stadium 10.500
    HIV-Neuinfektionen 2806
    Neue AIDS-Fälle 615
    HIV-Infektionen seit erstmaliger Beschreibung der Erkrankung  83.000
    AIDS-Erkrankungen seit erstmaliger Beschreibung der Erkrankung  35.200
    Todesfälle, die auf eine HIV-Infektion zurückgeführt werden  27.500
  • Für das Jahr 2006 ging man von etwa 750 Todesfällen durch AIDS aus.
  • Seit etwa dem Jahr 2000 beobachtet man vor allem in den Metropolen eine Zunahme ungeschützten Geschlechtsverkehrs unter homosexuellen Männern, da sie AIDS als keine Gefahr mehr ansehen. In diesen Populationen kam es daraufhin zunächst zu einem vermehrten Auftreten der Syphilis und kurz darauf auch von HIV-Neuinfektionen.
  • Etwa 65 % der Neuinfektionen wurden 2008 aus dieser Gruppe gemeldet. Bei Ihnen hat sich die absolute Anzahl der Neuinfektionen seit 2001 damit mehr als verdoppelt.
  • Etwa 29 % der Neuinfektionen wurden im gleichen Jahr auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zurückgeführt, wobei etwa 17 % dem "normalen" Geschlechtsverkehr und etwa 12 % dem Geschlechtsverkehr mit Personen aus Ländern mit hoher HIV-Prävalenz zugerechnet wurden.
    • Insgesamt geht man davon aus, das sich etwa 33 % der infizierten Männer und 17 % der infizierten Frauen im Ausland (v.a. in Südostasien bzw. im südlichen Afrika) angesteckt haben.
  • Intravenöser Drogenmissbrauch stand mit ca. 5 % der Infizierten an 4. Stelle der wichtigsten Übertragungswege.
  • Übertragungen des Virus von HIV-positiven Müttern auf das Neugeborene wurden 2006 in 7 Fällen gemeldet, was einer Übertragungswahrscheinlichkeit von < 1 % entspricht.

Bemerkungen

  • Der Verlauf der Erkrankung weist große interindividuelle Unterschiede auf, die von der Entwicklung des AIDS-Vollbildes innerhalb weniger Monate nach der HIV-Infektion bis zu asymptomatischen immunkompetenten Verläufen von mehr als zehn Jahren Dauer reichen.
  • Die persistierende HIV-Infektion führt über die Zerstörung infizierter Zellen, Autoimmunphänomene und Immundysregulation zur Verminderung der zellulären Immunität. Insbesondere TH-Lymphozyten werden angegriffen und vernichtet, was langfristig zu den charakteristischen, opportunistischen Erkrankungen in der dritten Phase der HIV-Erkrankung (AIDS) führt.
  • Die Übertragung medikamentenresistenter Viren spielt derzeit in Europa noch keine große Rolle. Für das Jahr 2005 rechnete man jedoch 2002 bereits mit einer Rate von 15 % für Neuinfektionen durch resistente Viren.

Infektion

  • Weltweit ist der heterosexuelle Geschlechtsverkehr die häufigste Übertragungsart der HIV-Infektion; in Westeuropa wird HIV (noch) meist über homosexuelle Kontakte übertragen, in Südeuropa (noch) durch intravenösen Drogenkonsum.
  • Epidemiologisch gesichert ist bisher nur die Übertragung durch parenterale Inokulation von erregerhaltigen Körperflüssigkeiten, Blut bzw. Blutbestandteilen, d.h. insbesondere durch Geschlechtsverkehr, Injektionen und Transfusionen.
  • Die Infektiosität korreliert mit dem Ausmaß der Virämie. Sie ist während der akuten Phase der HIV-Erkrankung am höchsten.
  • Allgemein ist die Infektiosität des HI-Virus geringer als die des Hepatitis-B-Virus.
  • Weitere, ausführlichere Angaben zur Infektiosität sind auf der Seite HI-Virus angegeben.

Inkubationszeit

  • 2 - 6 Wochen (typisch)
    • Die Viruslast im Blut steigt nach der Infektion und einer Lag-Phase von etwa einer Woche bis (sehr selten) einigen Monaten extrem an, die akute Phase beginnt.
    • Aufgrund des Krankheitsverlaufs ist es schwierig von einer Inkubationszeit im eigentlichen Sinne zu sprechen. Sie ist zudem von dem Begriff der Latenzzeit abzugrenzen: Erstere bezieht sich auf die Zeit zwischen Infektion und akuter Phase, letztere auf die Zeit zwischen der akuten Phase und dem Ausbruch von AIDS.

Klinik

Allgemeiner Verlauf der HIV-Infektion

  • Die Klinik der HIV-Erkrankung lässt sich in drei Phasen einteilen:
    1. Zunächst die relativ kurze und unspezifische akute Phase.
    2. Darauf folgend die in ihrer Länge interindividuell sehr unterschiedlich lange klinische Latenz.
    3. Schließlich die dritte Phase, die als AIDS bezeichnet wird.
  • Schematisch lässt sich der zeitliche Verlauf der Erkrankung - wobei hier von einer unbehandelten Erkrankung ausgegangen wird - etwa wie folgt darstellen:

Schematischer Verlauf der HIV-Erkrankung
  • Ohne antiretrovirale Therapie dauert es demnach durchschnittlich 10 Jahre, bis die Dysfunktion des Immunsystems so weit fortgeschritten ist, dass Symptome und Folgekrankheiten auftreten, die die Manifestation von AIDS definieren. Im Laufe von 20 Jahren ist dies für mindestens 90 % der HIV-Infizierten zu erwarten.
Plasma-RNA und CD4+ T-Lymphozyten während der HIV-Erkrankung

Stadium 1: Akute Phase (akutes retrovirales Syndrom)

  • Nach der Inkubationszeit kommt es bei den meisten Patienten (> 90 %) zu einem Krankheitsbild, das einer Mononukleose oder Influenza ähnlich ist.
    • Spezifische Symptome fehlen und da so meist kein HIV-Test durchgeführt wird, ist ein Entdecken einer HIV-Infektion in diesem Stadium relativ selten.
      • Klinische Manifestationen, die einen HIV-Test rechtfertigen können sind ein varicelloformes Exanthem, mukokutane Erosionen, Lymphadenopathie und eine nicht-eitrige Pharyngitis.
      • Da noch nicht sicher mit dem Vorliegen von Antikörpern gegen HIV gerechnet werden kann, sind reine HIV-Antikörper-Tests hier kontraindiziert.
    • Da bis zum Auftreten der ersten "AIDS-Symptome" meist noch Jahre vergehen, kann bei vielen Patienten diese initiale akute Erkrankung nicht mehr sicher abgeklärt werden. Daher gibt es Vermutungen, dass diese erste Phase auch asymptomatisch ablaufen kann.
  • In seltenen Fällen fällt die CD4-Zellzahl so stark ab, dass opportunistische Infektionen auftreten können (typischerweise orale Candidiasis).
  • Extrem selten können die Symptome der akuten Phase auch lebensbedrohliche Ausmaße annehmen.
  • Die Virämie ist während der akuten Phase am höchsten, die Zahl zellfreier Virionen (sogenannte Plasma-RNA) beträgt bis zu 107 Kopien/ml.
  • Durch die Infektion und die massive Virusproduktion werden CD4-Zellen stark aktiviert. Gleichzeitig werden zytotoxische T-Zellen (CD8+-Lymphozyten) proliferiert.
    • Wahrscheinlich können diese durch noch nicht genauer bekannte Faktoren ("Levy Faktor") die Produktion von HIV kontrollieren.
  • NK-Zellen und Monozyten erkennen virusinfizierte CD4-Zellen und töten diese ab.
  • Die Anzahl der CD4-Zellen ist daher während der ersten, akuten Phase der HIV-Infektion vermindert, jedoch nicht so auffällig, dass es einen direkten Hinweis auf eine HIV-Infektion gibt.
  • Nach der akuten Phase, deren Symptome einige Tage bis wenige Wochen dauern können und vollständig abklingen, steigt die Anzahl der CD4-Zellen wieder bis nahezu auf das Ausgangsniveau an. Die Anzahl der TS-Lymphozyten ist meist leicht erhöht. Die Viruslast im Blut sinkt drastisch ab und pendelt sich auf einem niedrigen Niveau ein.
    • Das Absinken der Viruslast im Blut im Anschluss an die akute Phase ist darauf zurückzuführen, dass infizierte CD4-Zellen durch das Immunsystem, v.a. CD8-Zellen, angegriffen und abgetötet werden. Das Ansteigen der CD4-Zellen ist auf ihre erhöhte Nachproduktion zurückzuführen.
    • Da jedoch nicht alle infizierten CD4-Zellen abgetötet werden, kann auch das Virus nicht komplett aus dem Körper eliminiert werden.
  • Spätestens nach dem Abklingen der akuten Phase sind Antikörper gegen HIV im Blut des Infizierten nachweisbar. Diese vermögen es jedoch anscheinend nicht infektiöse Viren zu hemmen (nicht neutralisierende Antikörper).

Stadium 2: Klinische Latenz

  • An die akute Phase schließt sich eine als klinische Latenz bezeichnete Periode an.
  • Zu Beginn der klinischen Latenzphase fällt die Viruskonzentration stark ab und pendelt sich auf ein individuell unterschiedlich hohes Niveau ein (set-point).
    • Dennoch werden pro Tag etwa 1010 Viren gebildet, ihre Halbwertszeit beträgt jedoch weniger als 1 h, so dass die im Blut nachweisbare Konzentration relativ gering bleibt.
      • Kurzfristige Abweichungen von diesem Gleichgewicht (steady state level) zwischen Replikation und Clearance treten bei Infektionen oder Schutzimpfungen auf.
  • Die klinische Latenzphase kann zwischen 6 Monaten und > 10 Jahren dauern.
    • Da der Patient während dieser Phase symptomfrei ist, ist eine Entdeckung einer HIV-Infektion hier auf Zufallsfunde durch HIV-Tests aus unterschiedlichen Gründen beschränkt.
Effekte am Immunsystem
  • Innerhalb der klinischen Latenzphase befinden sich HIV-Infizierte in einem Zustand chronischer Immunaktivierung, wobei jede Komponente des aktivierten Immunsystems potentiell protektive oder schädliche Auswirkungen auf die HIV-Infektion haben kann.
    • Bestimmte Komponenten der primären Immunantwort, z.B. komplementbindende Antikörper, tragen signifikant zur Clearance von HIV durch Einfangen ("trapping") im Netzwerk der follikulären dendritischen Zellen des Lymphknotens bei.
      • Dort kommt HIV extrazellulär in Immunkomplexen zu liegen und stellt eine Quelle kontinuierlicher Neuinfektion dar.
      • Diese kontinuierliche virale Aktivität ist bedeutsam, da normalerweise mehr als 98 % der T-Lymphozyten in den lymphatischen Organen lokalisiert sind.
      • Neutralisierende Antikörper treten erst auf, nachdem das Virus im Netzwerk der follikulären dendritischen Zellen eingefangen wurde.
    • Die Produktion bestimmter Zytokine kann antivirale Effekte haben und die Immunantwort verstärken, andere Zytokine verstärken jedoch die Virusexpression und schwächen die Immunantwort; manche Zytokine können beides (z.B. IL-2, Interferon-γ).
      • IL-16 kann die Virusvermehrung in infizierten Zellen um ca. Faktor 10 drosseln, wobei die durch Vernetzung von CD4-Rezeptoren eingeleitete Signalkaskade noch unbekannt ist.
      • RANTES und die Makrophagen-Inhibitor-Proteine MIP-1α und MIP-1β hemmen die Virusvermehrung indem sie den zur Infektion benötigten Corezeptor besetzen und so die Virusfusion mit der Wirtszelle verhindern.
  • Die auffälligste Veränderung des Immunsystems während der Erkrankung ist die Verminderung der CD4+ T-Lymphozyten.
  • Diese Zellen werden zum einen direkt vom HI-Virus befallen und zerstört, doch neben dem direkt zytopathischen Effekt treten auch andere, die CD4+-Zellanzahl beeinflussende Faktoren auf. 
    • Dies zeigt sich z.B. darin, dass die CD4+-Zellzahl während der gesamten Phase der klinischen Latenz abfällt, obwohl die Viruskonzentration im Blut relativ niedrig und konstant bleibt.
  • Die langfristig auftretende Suppression des Immunsystems beruht v.a. auf folgenden Faktoren:
    • Zerstörung HIV-infizierter CD4+ T-Lymphozyten durch spezifische zytotoxische T-Lymphozyten
      • Insbesondere zu Beginn der Infektion werden HIV-spezifische CD4-Zellen erkannt und ausgeschaltet. Dies führt über einen Zeitraum von mehreren Jahren auch zu einer verminderten Funktion der HIV-spezifischen CD8-Zellen aufgrund der abnehmenden T-Zellhilfe.
    • Störung der Aktivierung von TH-Lymphozyten
    • Störung der Funktion des Thymus und des Knochenmarks
      • Störungen im "microenvironment" des Thymus und eine Verminderung der Anzahl von Thymozyten tragen zur mangelhaften Erneuerung der CD4+ T-Lymphozyten bei.
      • Der Defekt der Hämatopoese im Knochenmark wird durch die Wirkung viraler Proteine und HIV-induzierter Zytokine auf das Überleben und das klonogene Potential der CD34+ Vorläuferzellen mediiert.
    • Synzytienbildung
    • Zerstörung des lymphatischen Gewebes
      • In frühen Stadien der HIV-Infektion (CD4+ T-Lymphozyten > 500 μl-1) findet man eine follikuläre Hyperplasie der Lymphknoten; später (CD4+ T-Lymphozyten 200 - 500 μl-1l) geht diese in eine Involution des Lymphgewebes mit zunehmender Fibrose über.
      • In späten Stadien ist die Architektur der Lymphknoten vollständig verloren, das lymphatische Gewebe durch Fibrose und fettige Infiltration ersetzt.
      • Die progressive Zerstörung des Lymphgewebes hat wichtige Konsequenzen:
        • Das Einfangen des Virus funktioniert nicht mehr, die spezifische HIV-Immunantwort ist - ebenso wie die Immunantwort auf andere Pathogene - gestört.
        • Resultat ist der Verlust der Kontrolle über HIV, und damit auch ein Anstieg der Virusmenge, vor allem im peripheren Blut.
    • Selektiver Verlust von T-Gedächtniszellen
      • Zytotoxische T-Lymphozyten können neben Virus-exprimierenden Zellen auch antigenpräsentierende Zellen zerstören und damit zur Immunpathologie beitragen.
      • Die chronische Immunaktivierung der CD8-Zellen ist mit einer progressiven Verkürzung ihrer Telomere assoziiert; dieser Prozess könnte den Wirkverlust dieser Subpopulation gegenüber HIV erklären (replikative Seneszenz).
    • Gesteigerte Apoptose von CD4-Zellen
      • Die gesteigerte Aktivierung der CD4-Zellen bedingt auch deren vermehrte, CD95 (Fas) Ligand-mediierte Apoptose, denn durch Virusproteine an der Oberfläche infizierter CD4-Zellen wird deren Abtöten durch Killerzellen veranlasst.
        • Es kommt zu einer sehr hohen Umsatzrate der CD4-positiven Zellen von z.T. 2·109 Zellen pro Tag, wobei allerdings bisher Zahlen zum physiologischen T-Zell-Turnover fehlen.
        • Die theoretische Halbwertszeit von produktiv infizierten CD4-Zellen sinkt auf 1,6 Tage.
    • Gestörte Expression spezifischer Epitope auf T-Zellen
      • Die Proliferation naiver CD4+ T-Lymphozyten im Blut wird durch einen gestörten Zellzyklus gehemmt (virale Proteine beeinträchtigen Signaltransduktion via T-Zell-Rezeptor).
  • Die letztgenannten Faktoren stören die Interaktion von antigenpräsentierenden Zellen mit T-Zellen.
  • Dass einer der genannten Mechanismen das primäre pathologische Ereignis darstellt, ist allerdings weniger wahrscheinlich, als dass sie alle Epiphänomene einer generalisierten Immunaktivierung sind.
  • Da der Körper langfristig nicht genügend CD4-Zellen nachbilden kann, um die Verluste durch die Zerstörung durch CD8-Zellen und das Virus selbst auszugleichen, kommt es im Laufe der Zeit zu einem relativ kontinuierlichen Absinken der CD4-Zellanzahl.
    • Das Verhältnis von CD4- zu CD8-Zellen, der sogenannte CD4/CD8-Quotient, sinkt von normal etwa 2,0 auf 1,4 bis 0,3 ab.
    • Ein weiteres Problem bei der Bekämpfung der Infektion durch das körpereigene Immunsystem ist die hohe Variabilität viraler Strukturen, bedingt durch die hohe Rate an Punktmutationen durch die Reverse Transkriptase.
      • Da gegen die veränderten Oberflächenstrukturen auf produktiv infizierten CD4-Zellen jeweils zunächst neue spezifische Antikörper, Gedächtniszellen etc. gebildet werden müssen, dauert es einige Tage bis Wochen, bis eine adäquate Immunantwort erfolgen kann. Innerhalb dieser Zeitspanne kann sich das Virus weiter vermehren und erneut verändern.
    • Aufgrund der Veränderungen, die das Virus während seiner Zeit im Körper somit durchlaufen kann, werden auch eine Vielzahl von Antikörpern gegen das Virus gebildet. Hat das Virus zufällig antigene Strukturen, die denen normaler Körperzellen ähnlich sind, können somit auch Antikörper gegen normale Körperzellen gebildet werden. Die Folge sind Autoimmunreaktionen.
  • Gegen Ende der klinischen Latenz kommt es zu einem relativ raschen Anstieg der Viruslast im Blut, der jedoch nicht mit einer besonders raschen Abnahme der CD4-Zellen korreliert ist.
Zur Abnahme der CD4-Zellanzahl führende Prozesse (Auswahl)
Teufelskreis der Progression der HIV-Erkrankung
Rolle der CD8-Zellen
  • CD8-Zellen spielen bei der initialen Immunantwort eine wesentliche Rolle.
  • Zytotoxische T-Zellen lysieren HIV-infizierte CD4-Zellen und produzieren Chemokine, die an die Chemokin-Rezeptoren von CD4-Zellen, die das HI-Virus zum Eintritt Zelle benötigt, binden und somit gegenüber dem Virus blockieren.
  • CD8-Zellen kontrollieren so partiell die HIV-Replikation während der ersten Phase der Virämie.
  • Die Fähigkeit der CD8-Zellen ein "immunologisches Gedächtnis" auszubilden, das eine spezifische Antwort bei einem Zweitkontakt mit einem Erreger auszulösen, spielt hierbei eine entscheidende Rolle. Daneben sind ihre Fähigkeit zur Zytokin-Synthese und zur HIV-spezifischen Proliferation für die körpereigene Kontrolle der HIV-Infektion von Bedeutung.
    • Eine HIV-spezifische Proliferation von CD4-Zellen lässt sich hingegen nur in einem kleinen Teil der Patienten (< 5 %) beobachten, bei dem auch ohne HAART die Zahl der CD4-Zellen bei gleichzeitig niedriger Viruslast über lange Zeit (z.T. > 10 Jahre) stabil bleibt.
    • Typisch für diese sogenannten LTNP (Long-Term-Non-Progressors, Langzeit nicht progrediente Patienten) ist eine zusätzlich sehr starke HIV-spezifische CD8-Zell-Reaktivität.
  • Verglichen mit Patienten, die eine rasche Progression zeigen, ist bei LTNP zusätzlich der Perforingehalt der CD8-Zellen besonders niedrig.
  • Da Perforin dazu dient, die Zellmembran der abzutötenden Zellen aufzulösen, können die CD8-Zellen von LTNP daher auch nicht so viele CD4-Zellen abtöten, wie dies bei Patienten mit hohen Viruslasten und rascher Krankheitsprogredienz der Fall ist.
    • Für die Zeitspanne des symptomfreien Intervalls ist also auch die Aktivität und Potenz der CD8-Zellen mitentscheidend. Patienten mit niedrigem Perforingehalt in ihren CD8-Zellen, was man beim Gesunden eher als negativ ansehen würde, haben hier einen Vorteil, da weniger CD4-Zellen abgetötet werden und die Zerstörung des Immunsystems somit langsamer voranschreitet.
    • Die Dauer des symptomfreien Intervalls kann so, wie bereits erwähnt, von etwa einem halben Jahr bis zu über 10 Jahre schwanken.
  • Im Verlauf der Erkrankung kommt es zu einer Veränderung im Muster der produzierten Zytokine. So geht der Anteil der für TH1-Lymphyzyten typischen Zytokine IL-2, IFN-γ, IL-12 und TNF-α zugunsten der für die TH2-Lymphozyten typischen IL-4 und IL-5 zurück.
    • IL-4 und IL-5 führen zu Hypergammaglobulinämie sowie erhöhter Allergieneigung in fortgeschrittenen Stadien der HIV-Erkrankung.
Autoimmunphänomene
  • Bereits im Frühstadium der Erkrankung findet sich eine Hypergammaglobulinämie, die vermutlich durch den verstärkten Einfluss der von den TH2-Lymphozyten produzierten Zytokine IL-4 und IL-5 bedingt ist.
  • Meist sind dabei Antikörper der Klasse IgG polyklonal (also gegen mehrere verschiedene Antigene) erhöht, aber auch andere spezifische Antikörperklassen treten vermehrt auf.
    • Ein Anstieg von IgA im Serum auf über 5 g/l gilt als prognostisch ungünstiger Parameter für den weiteren Krankheitsverlauf.
    • Starke Hypergammaglobulinämien (v.a. von Kryogloblinen = kältelabile Immunglobuline) können zu Störungen der Plasmaviskosität führen, die bis zu thrombotischen Verschlüssen von Kapillaren und peripheren Arteriolen führen kann.
    • Aufgrund einer permanent hohen Viruslast im Blut kann durch im Blut zirkulierende Immunkomplexe (CIC) eine Immunkomplexnephritis ausgelöst werden.
  • Im Rahmen der polyklonalen Erhöhung der Immunglobuline findet man häufig die folgenden Autoimmunantikörper:
  • Während die erstgenannten Autoimmunantikörper meist ohne pathologische Bedeutung bleiben, können die antizellulären Antikörper zu schweren Zytopenien führen. Im Falle einer Thrombopenie ist eine Therapie mit Glukokortikoiden indiziert.
  • Aufgrund von Kreuzreaktionen von IgG und IgM können verschiedene zur Infektdiagnostik verwendete Komplementbindungsreaktionen falsch positiv ausfallen.

Stadium 3: Phase der ausgeprägten Immuninsuffizienz, AIDS

  • Diese dritte Phase der HIV-Erkrankung wird allgemein als AIDS bezeichnet. Sie wird auf einer gesonderten Seite behandelt.

Klassifikation

  • Neben der Klassifikation nach Walter Reed und der nach den Centers for Disease Control (CDC) gilt eine 1991 von der WHO vorgeschlagene Einteilung, die HIV-Patienten in drei klinische und drei Laborkategorien einteilt.
  • Rückstufungen innerhalb dieser Klassifikationen sind auch nach klinischer oder immunologischer Besserung nicht vorgesehen.
  • Die neun möglichen Kategorien werden zu drei Stadien zusammengefasst.
  • Stadium 1 hat eine gute, Stadium 2 eine intermediäre und Stadium 3 (AIDS) eine schlechte Prognose.
  • Seit 1993 gilt in den USA eine geänderte Definition, bei der alle Patienten mit einer Anzahl der T-Helferzellen unter 200 µl-1 unabhängig vom klinischen Bild in Stadium 3 zusammengefasst werden. Diese Erweiterung wird z.T. auch in Europa eingesetzt.

CDC-Klassifikation (1993)

Laborkategorie (CD4-Zellen) Klinische Kategorie
A B C
1 (> 499 µl-1) Stadium I Stadium I Stadium III
2 (200 - 499 µl-1) Stadium I Stadium II Stadium III
3 (< 200 µl-1) Stadium II Stadium II Stadium III

Die hier verwendeten Bezeichnungen "Stadium I - III" haben nichts mit den verschiedenen Stadien der HIV-Erkrankung zu tun, sondern sind unabhängig davon als Maß des Schweregrades der Immuninsuffizienz zu verstehen.

Diagnose

Rein klinische Diagnose

  • Eine rein klinische Diagnose unter Zugrundelegung der AIDS-definierenden Erkrankungen ist praktisch nur noch in Entwicklungsländern anzutreffen.
    • Dieses Vorgehen ist einer der Hauptgründe für vielfältige, großteils nicht haltbare, Angriffe auf die AIDS-Forschung.

Serologische Diagnose

HIV-Tests
  • Der Nachweis spezifischer Antikörper, viraler Proteine und/oder viraler RNA mittels standardisierter serologischer Testverfahren ist als sehr sicher zu werten.
  • Die einzelnen eingesetzten Testverfahren sind auf der Seite HIV-Tests zu finden.
Unspezifische klinische und serologische Nachweise
  • Während der akuten HIV-Krankheit ist eine Thrombozytopenie nicht ungewöhnlich. Charakteristischer sind eine ausgeprägte Leuko- und Lymphopenie. Diese bedingt die niedrige CD4-Zellzahl, die später wieder ansteigt, meist aber nicht den Ausgangswert erreicht. Die Anzahl der TS-Lymphozyten, steigt zunächst an.
  • Der Quotient aus Helfer- und Suppressorzellen, die CD4/CD8-Ratio, ist in den ersten Tagen der akuten HIV-Erkrankung noch normal > 1, wird aber bei vielen Patienten schon in der zweiten Krankheitswoche kleiner als 1.
  • Gelegentlich kann eine meningoenzephalitische Symptomatik bestehen, ohne dass im EEG oder in der Schädel-CT dafür ein Korrelat zu finden wäre. Im Liquor kann in diesen Fällen eine lymphozytäre Pleozytose mit bis zu einigen Hundert Drittelzellen vorliegen.
  • Eine signifikante Erhöhung der Serum- und Harnkonzentration von Neopterin als unspezifischem diagnostischen Parameter für eine Virus-reduzierte immunologische Aktivierung erfolgt frühzeitig nach HIV-Infektion und persistiert in der Regel; der Grad der Erhöhung hat prognostische Bedeutung.
  • Ein weiterer Parameter für eine fortschreitende Immunschwäche ist die kutane Anergie, d.h. das Ausbleiben der erwarteten Hautreaktion beim Tuberkulin- oder ähnlichen Tests (v.a. als sogenannter Multitest mit zahlreichen Antigenen).
  • In fortgeschrittenen Stadien findet sich außer einem erniedrigten CD4/CD8-Quotienten (< 0,5) und einer verminderten Anzahl von Helferzellen (< 250 µl-1) sehr häufig Leukopenie, Thrombopenie, leichte Anämie.
  • Typische Befunde der Lymphknotenhistologie sind eine follikuläre Hyperplasie bei gleichzeitiger Lymphopenie, bei histologischer Untersuchung des Thymus totale Atrophie mit nahezu vollständigem Fehlen von Hassall-Körperchen.
  • Als "Nebeneffekt" des Erlöschens der normalen immunologischen Reaktionen wird die Beurteilung klinisch-serologischer Befunde zunehmend schwieriger (fehlender Antikörpertiter-Anstieg bei verschiedenen Infektionen).

Differentialdiagnose

  • Die differentialdiagnostische Abgrenzung gegen die schlecht definierte Nezelof-Krankheit sowie das DiGeorge-Syndrom, Wiskott-Aldrich-Syndrom, Louis-Bar-Syndrom und andere Dysproteinämien erfolgt mittels der HIV-Serologie.

Therapie

Antivirale Therapie

Supportive Therapie

  • Hinweise zur supportiven Therapie sind auf der Seite AIDS zu finden.

Prognose

Allgemeines

  • Die Prognose variiert erheblich und ist abhängig von der virologischen und immunologischen Ausgangslage, der Therapie und individuellen Faktoren.
  • So ist das Lebensalter der stärkste die Progression bestimmende Faktor und zwar, außer bei Säuglingen, über das gesamte Altersspektrum hinweg. Die Erkrankung schreitet mit zunehmendem Lebensalter schneller voran.
  • Ein heterozygoter Defekt im vom HI-Virus als Corezeptor genutzten CCR5 kann die Progression mäßig verzögern. Eine raschere Progression zeigen hingegen Patienten, die bestimmte Allele des HLA-B35 tragen (HLA-B35-Px).
  • Von besonderer Bedeutung für die Prognose der HIV-Infektion ist zudem die Höhe der Virusreplikation, die durch die Messung der Viruslast bestimmbar ist.
    • Nach der Serokonversion stellt sich ein für den Infizierten charakteristischer Viruslastwert ein; ein Wert deutlich unter 10.000 RNA-Kopien pro ml gilt als guter prognostischer Parameter; höhere Werte, v.a. solche im Bereich von 100.000 RNA-Kopien pro ml, zeigen ein hohes Risiko für die Progression zu AIDS in den folgenden zehn Jahren an.
    • Es gibt Hinweise, dass Individuen mit einer ausgeprägten Reaktion während der akuten Phase der HIV-Erkrankung eine raschere Progression haben, als solche, die mit wenigen Symptomen serokonvertieren.
  • Keinen (unabhängigen) Einfluss auf den Verlauf haben:
    • Ethnische Herkunft
    • Geschlecht
      • Frauen zeigen dennoch aus bislang ungeklärten Gründen in den ersten Jahren nach der Infektion signifikant oft geringere Virusmengen im peripheren Blut.
    • Infektionsweg
      • Eine Ausnahme hiervon besteht für die ersten Lebensjahre bei Infektionen durch perinatale Übertragung.
  • Studien über die Rolle von Alkohol und depressiver Verstimmung auf den Abfall der CD4+ T-Lymphozyten kommen zu widersprüchlichen Ergebnissen - offenbar sind diese Einflüsse nur von marginaler Bedeutung.
  • Die zeitweise proklamierte Verlangsamung der Progression der HIV-Erkrankung durch eine parallele Infektion mit Hepatitis G (HGV, GBV-C) ist nach neueren Studien als haltlos anzusehen.

Progressionsparameter

  • Progressionsparameter sind Marker, die Aussagen über das erreichte Stadium der HIV-Infektion (vgl. Klassifikation) sowie über den in den nächsten Monaten (bis wenigen Jahren) zu erwartenden Verlauf zulassen. Sie können damit bei Entscheidungen hinsichtlich prophylaktischer therapeutischer Maßnahmen helfen.
  • Bei der HIV-Erkrankung sind immunologische, klinische und virologische Marker von Interesse:
Immunologische Marker
  • Die quantitative Bestimmung der CD4+ T-Lymphozyten im peripheren Blut ist seit Beginn der HIV-Epidemie die zentrale Methode.
  • Häufig ist zur Beurteilung der Progression der HIV-Infektion der Anteil der CD4-Zellen oder die Rate des CD4-Abfalls ("slope") wertvoller als die absolute Zahl der CD4-Lymphozyten.
    • Der durchschnittliche Abfall der CD4+ T-Lymphozyten beträgt 60 - 80 Zellen pro µl und Jahr, wobei hier auch starke Abweichungen auftreten können.
  • Patienten mit niedrigem Hämoglobin, einem Ausdruck einer generellen Immunaktivierung, zeigen allgemein eine raschere Progression, unabhängig von der Zahl der CD4+ T-Lymphozyten und der Menge der im Plasma nachweisbaren viralen RNA.
  • Lösliche Marker der Immunaktivierung, z.B. Neopterin und lösliche Rezeptoren für Tumor-Nekrose-Faktor (sTNFR), haben an Bedeutung verloren, bringen aber in gewissen Konstellationen zusätzliche Information.
Klinische Marker
  • Als klinische Marker dienen verschiedene opportunistische und AIDS-definierende Erkrankungen, die auf der Seite AIDS behandelt werden. Der zuverlässigste klinische Marker ist die orale Candidiasis.
  • Klinische Marker sind insgesamt als wenig sensitiv zu werten, weil sie keine Messgröße sind, die bei allen HIV-Infizierten zu einem gegebenen Zeitpunkt erhoben werden können.
Virologische Marker
  • Die sich nach der akuten Phase einstellende initiale Plateaukonzentration der viralen Plasma-RNA hat einen prädikativen Wert für den Zeitpunkt der Manifestation von AIDS.

Impfung

Schutzimpfung gegen HIV

  • Obwohl verschiedene Arbeitsgruppen mit unterschiedlichen Verfahren an einer protektiven Vakzine arbeiten, ist ein sicher protektiver Impfstoff derzeit nicht in Sicht.
  • Probleme bereiten u.a. die Entwicklung einer Immunität auf Schleimhäuten und die Antigenvariabilität von HIV.

Schutzimpfungen bei bestehender HIV-Erkrankung

  • Impfungen stellen auch bzw. v.a. bei HIV-Infektionen einen sinnvollen Schutz gegen viele Infektionskrankheiten dar. Allerdings sollte vor einer Impfung der aktuelle Immunstatus überprüft werden und nicht jede Impfung bei sehr schwachem Immunsystem durchgeführt werden.
  • Generell sollte jede Impfung nur bei einer CD4-Zellzahl > 200 µl-1 durchgeführt werden, da sonst eine adäquate Immunantwort ausbleiben kann.
  • Kontraindiziert sind folgende aktive Schutzimpfungen:
    • BCG
    • Gelbfieber
    • Orale Polioimpfung
    • Typhus-Lebendimpfstoff.

Prophylaxe

Expositionsprophylaxe

  • Die Prophylaxe einer HIV-Infektion nimmt einen extrem wichtigen Stellenwert ein, da keine völlige Heilung durch bisherige Therapien erreicht werden kann.
  • Die wichtigsten Punkte einer Infektionsprophylaxe sind die strikte Vermeidung des Kontakts mit Blut und Sperma sowie von Nadelstichverletzungen
    • Die seit Mitte 1985 durchgeführten HIV-Antikörperkontrollen haben eine HIV-Übertragung durch Blutprodukte extrem unwahrscheinlich gemacht.
    • Geeignete Handschuhe sollten heute bei jeder Arbeit mit Blut oder Blutprodukten Standard sein!
    • Bei Sexualkontakten kann die konsequente Verwendung von Präservativen bei entsprechender Risikokonstellation das HIV-Infektionsrisiko erheblich vermindern.
      • Die Infektiosität von Speichel und Präejakulat wird kontrovers diskutiert.
    • Bei Stichverletzungen wird sofortige Blutungsinduktion und Desinfektion empfohlen. Zusätzlich kann eine Postexpositionsprophylaxe durchgeführt werden.

Postexpositionsprophylaxe

  • Sollte ein direkter Kontakt mit erregerhaltigem Material wahrscheinlich sein, so kann eine Postexpositionsprophylaxe durchgeführt werden. Der Wert dieser Maßnahmen ist z.T. noch umstritten, erfordert in jedem Fall die Einwilligung des Patienten (da Off-Label-Use der Medikamente) und sollte innerhalb von 1 - 2 h nach dem Erregerkontakt erfolgen.
    • Bei Erregerkontakt über weitgehend unverletzte Schleimhäute kann der Beginn einer Expositionsprophylaxe auch noch nach bis zu 72 h sinnvoll sein, allerdings sinkt die Erfolgswahrscheinlichkeit mit zunehmender Dauer seit dem Erregerkontakt deutlich.
  • Eingesetzt wird eine Kombinationstherapie, wie sie auch im Rahmen der HAART üblich ist.
    • Hierbei sollten die Substanzen Nevirapin und Nelfinavir aufgrund ihrer geringeren unerwünschten Nebenwirkungen bevorzugt werden.

Meldepflicht

  • Der gesicherte Nachweis von HIV-Antigenen oder von HIV-Nukleinsäure ist nach der Laborberichtsverordnung vom behandelnden oder sonst hinzugezogenen Arzt dem zentralen AIDS-Infektionsregister beim Robert-Koch-Institut in Form eines anonymen Berichts zu melden.
 

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