Hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART)

Synonym

  • Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART) [engl.]

Definition

  • Bezeichnung für die heute bei einer HIV-Erkrankung bzw. AIDS durchgeführte medikamentöse Standardtherapie mit antiretroviral wirksamen Virustatika.

Allgemeines

Therapiebeginn

  • Zum idealen Zeitpunkt für einen Beginn der antiretroviralen Therapie bestehen unterschiedliche Ansichten.
    • Wurde zunächst so lange gewartet, bis erste AIDS typische Erkrankungen auftraten, so ging man mit Einführung der HIV-Protease-Inhibitoren gegen Mitte der 1990er Jahre zu einer möglichst früh einsetzenden Therapie über. Da sich inzwischen sowohl die Hoffnung, dass diese Arzneistoffe die Erkrankung heilen könnten, als auch die, dass sie sehr gut verträglich sind, als falsch erwiesen hat, wurde die Devise "hit hard and early" wieder weitgehend verlassen. Ein weiteres Problem war das unnötig frühe "Züchten" resistenter Virusstämme.
  • Nachfolgend sind einige Indikationen für eine antivirale Therapie angegeben, die weitgehend akzeptiert sind:
    • Symptomatische HIV-Infektion, insbesondere bei Auftreten von Krankheiten der Kategorien B und C der CDC-Klassifikation, unabhängig von der Immunsituation.
    • Entwicklung eines (symptomlosen) Immundefekts mit einer Anzahl von Helferzellen unter 350 µl-1.
    • Erhöhung der Viruslast über 30.000 Kopien HIV-RNA pro ml Blut (bei niedrigen CD4-Zell-Konzentrationen evtl. auch schon früher).
    • Patienten, die unter der Überwachung während der Latenzphase eine plötzliche Zunahme der Viruslast um mehr als 90 % oder eine Abnahme der CD4-Zellen um mehr als 25 % zeigen.

Therapieziele

  • Ziel der Therapie ist eine möglichst starke Senkung der Viruslast (wenn möglich unter die Nachweisgrenze) und damit eine Verbesserung der zellulären Immunität, v.a. der CD4-Zellen, so dass keine opportunistischen Infektionen auftreten können.
    • Eine Senkung der Viruslast unter die Nachweisgrenze ist z.T. möglich, jedoch darf daraus keine Heilung der Infektion abgeleitet werden. Das HI-Virus kann als Provirus sehr lange in Körperzellen persistieren, wo er durch die üblichen HIV-Tests nicht erfasst werden kann.
  • Durch die Senkung der Viruslast wird auch die Reproduktionshäufigkeit des Virus deutlich verringert, wodurch die Resistenzentwicklung verzögert werden kann. Im Idealfall wird durch die HAART zudem nur noch die Ausbildung von Virusstämmen zugelassen, die in ihrer Wachstums- und Replikationskinetik im Vergleich zur initialen Viruspopulation deutlich eingeschränkt sind (geringere virale "Fitness").
Veränderungen im Immunsystem bei erfolgreicher HAART
  • Jede erfolgreiche antiretrovirale Therapie muss die pathologisch gesteigerte T-Zell-Proliferation und die Menge der nachweisbaren Plama-RNA drastisch senken.
  • Die Apoptoserate der CD4-Zellen (und damit auch der Bedarf für deren Nachproduktion) sinkt innerhalb einer Woche deutlich, die Proliferation der CD8-Zellen normalisiert sich innerhalb von etwa 6 Monaten.
    • Nach 48 Wochen zeigte sich in einer Studie für ein HAART-Therapieregime, das einen HIV-Protease-Inhibitor enthielt eine vollständige Normalisierung der Apoptoserate der CD4-Zellen.
  • Das Ansteigen der CD4-Zellanzahl zu Beginn der HAART wird mit der Mobilisation präformierter, reifer CD4-Zellen (v.a. von Gedächtniszellen (CD4+/CD45RO+)) aus dem lymphatischen Gewebe begründet. Die CD4-Zellanzahl im Blut steigt monatlich um bis zu 50 µl-1.
  • In einer zweiten Phase bleibt die Konzentration der Gedächtniszellen weitgehend konstant, während nun aus dem Thymus nachgebildete naive TH-Zellen (CD4+/CD45RA+) für ein weiteres Ansteigen der CD4-Zellanzahl sorgen.
  • Das Ausmaß des Anstiegs der CD4-Zellanzahl unter einer HAART ist abhängig von:
    • Alter des Patienten
    • Thymusaktivität
    • CD4-Zellanzahl zu Beginn der Therapie
    • Infektdauer
    • Initiale Viruslast
    • Kapazität der CD4-Vorläuferzellen
    • Effektivität der HAART hinsichtlich Verminderung der Viruslast
  • Trotz teilweise sehr guter Ergebnisse hinsichtlich der Immunparameter CD4-Zellanzahl, CD4/CD8-Quotient etc. kann nicht davon ausgegangen werden, dass es zu einer Viruseradikation kommt!
Veränderungen immunologischer Parameter bei erfolgreicher HAART
Zeitdauer Eradikation Rekonstitution
Stunden HI-Viren im Plasma Deaktivierung von T-Zellen
Wochen Produktiv infizierte CD4-Zellen T-Gedächtniszellen (CD4+/CD45RO+)
Monate Latent infizierte CD4-Zellen Naive T-Zellen (CD4+/CD45RA+)
Jahre Infizierte langlebige Zellen (Makrophagen, dendritische Zellen) Antigen-präsentierende Zellen

Therapieablauf

  • Auch für den Ablauf der Therapie liegen keine verbindlichen Schemata vor. Allerdings folgt die Gabe von Medikamenten einigen Grundsätzen, so z.B. dem, dass mit einer dreifach Kombination mehrerer Medikamente mit unterschiedlichen Ansatzpunkten begonnen wird, um eine Bildung resistenter Viren zu verzögern.
  • Wenn unter der Therapie die Viruslast wieder ansteigt, ist von einer Resistenzbildung auszugehen; es sollten dann mindestens zwei der Kombinationspartner ausgetauscht werden.
  • Bei untragbaren UAW wird das die UAW auslösende Medikament gewechselt.
  • Welche Kombination die beste ist, lässt sich nur für jeden Patienten individuell entscheiden, denn alle drei üblichen Kombinationsschemata haben Vor- und Nachteile:
    • 2 NRTI + PI
      • Die Kombination aus 2 NRTI und einem PI wurde bislang am umfangreichsten getestet. Zudem liegen Daten aus Langzeitstudien zum klinischen Effekt vor.
      • Diese Kombination ist relativ widerstandsfähig gegenüber Resistenzen.
      • Die z.T. recht hohe Anzahl einzunehmender Tabletten / Kapseln (v.a. ungeboosterter HIV-Protease-Inhibitoren), kann jedoch für die Adherence des Patienten problematisch sein. Zudem sind längerfristig starke Nebenwirkungen zu erwarten.
    • 2 NRTI + NNRTI
      • Die Kombination zweier NRTI mit einem NNRTI scheint eine der zuvor angesprochenen Kombination gleichwertige Virus-Suppression zu haben. Allerdings beruht diese Einschätzung noch nicht auf klinischen Langzeitstudien.
      • Vorteilhaft gegenüber der zuvor genannten Kombination ist die geringere Anzahl von einzunehmenden Arzneimitteln, da NNRTI nur einmal, NRTI nur zweimal täglich anzuwenden sind, was eine höhere Adherence mit sich bringt.
      • Problematisch ist die hohe Anfälligkeit der NNRTI gegenüber Resistenzen, die zudem als Kreuzresistenzen gleich die gesamte Wirkstoffklasse unbrauchbar machen.
    • 3 NRTI
      • Die Kombination von drei NRTI bietet eine geringe Anzahl einzunehmender Arzneimittel und eine einfache Dosierung, allerdings scheint ihre Wirkung hinsichtlich einer Senkung der Viruslast auch etwas geringer zu sein.
        • Zidovudin + Lamivudin + Abacavir gibt es in einer Tablette (Trizivir®), die 2-mal täglich eingenommen wird.
          • Dass es nur diese Kombination in einer Tablette gibt, liegt nicht an der Machbarkeit sondern an der Tatsache, dass die Patente zumeist bei verschiedenen Firmen liegen und keiner mit der Konkurrenz teilen will.
          • In Indien, Südafrika, Brasilien und Kenia werden auch Generika mit 2 NRTI + NNRTI in einer Tablette produziert.
      • Zwischen den Einzelsubstanzen der NRTI scheint es kaum Interaktionen zu geben. Manche Kombinationen sind dennoch kontraindiziert.
      • Bei Unverträglichkeit und Resistenzen stehen noch 2 andere Wirkstoffklassen zu Verfügung.
      • Kritisch zu sehen ist, dass keine Langzeitdaten mit klinischen Endpunkten vorliegen.

Therapiekontrolle

  • Die Therapie muss regelmäßig überprüft werden; wichtigste Parameter sind Viruslast, die Anzahl an CD4- und CD8-Zellen sowie deren Vorstufen und der Quotient von CD4/CD8.
Parameter Normbereich Bemerkungen
CD4-Zellen [µl-1] 800 - 1200 µl Kurzfristiges Absinken um ca. 30 % während der akuten Phase der HIV-Erkrankung
HIV-RNA-Kopien pro ml keine bzw. nicht nachweisbar Angestrebt wird eine anhaltende Senkung unter die Nachweisgrenze von ca. 20 HIV-RNA-Kopien pro ml. Ein negativer Nachweis bedeutet jedoch nicht, dass tatsächlich kein HIV mehr vorhanden ist.
  • Je nach eingesetzten Wirkstoffen kommen weitere klinische Parameter hinzu, die aufgrund typischer Nebenwirkungen der Arzneistoffgruppen, regelmäßig abgeklärt werden sollten.
Parameter Wirkstoffgruppe
NRTI NNRTI PI
Blutbild x x x
Leberwerte x x  
Lactatspiegel x    
Pankreasenzyme x    
Nierenfunktion     x
Transaminasen     x
  • Jede Therapie muss klare Veränderungen der Labormarker bewirken (s.o.).
  • Ein Wiederauftreten nachweisbarer HIV-RNA ist Anlass für eine Änderung der Art und Häufigkeit des Monitoring, jedoch nicht zwangsläufig für eine Therapiemodifikation.
  • Bei Plasma HIV-RNA über 1000 ml-1 wird eine Resistenzbestimmung durchgeführt.
    • Diese Resistenzbestimmungen sind nötig, da das HI-Virus aufgrund seiner - bei der Beschreibung des Virus bereits erwähnten - hohen Mutationsrate häufig während der Therapie resistent wird.
Methode der Resistenzbestimmung Verfahren Bemerkungen
Direkt, phänotypisch
  • Isolierung und Anzüchtung patienteneigenen Materials
  • Behandlung der angezüchteten Virenstämme mit antiviralen Substanzen
  • Resistente Stämme zeigen geringere Empfindlichkeit gegenüber bestimmten Substanzen
  • Informationen über Kreuzresistenzen
  • Gesamteffekt des Effekts der verwendeten Arzneistoffe bestimmbar
  • Sehr zeitaufwendig
  • Teuer
Molekular, phänotypisch
  • Isolierung viraler RNA aus dem Blut des Patienten
  • Isolierte RNA wird in Standardlaborviren eingebracht
  • Behandlung der angezüchteten Virenstämme mit antiviralen Substanzen
  • Resistente Stämme zeigen geringere Empfindlichkeit gegenüber bestimmten Substanzen
  • Informationen über Kreuzresistenzen
  • Gesamteffekt des Effekts der verwendeten Arzneistoffe bestimmbar
  • Sehr zeitaufwendig
  • Teuer
Genotypisch
  • Isolierung viraler RNA aus dem Blut des Patienten
  • Gezielte Untersuchung auf bestimmte bekannte Resistenzmutationen mittels PCR
  • Verbreitetes Verfahren
  • Einfache Durchführung
  • Oftmals schwierige Interpretation der Ergebnisse, besonders bzgl. Auswirkungen auf den Phänotyp

Therapieprobleme

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

  • Das wichtigste Problem bezüglich der antiviralen Therapie ist das Auftreten von Nebenwirkungen der eingesetzten Medikamente. 20 - 40 % der Patienten brechen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab.
  • Die üblicherweise innerhalb einer Kombinationstherapie applizierten Medikamente führen zur verpflichtenden Einnahme großer Arzneimittelmengen, so dass bereits aufgrund der schieren Menge an Medikamenten die Adherence von HIV-Patienten ein Problem darstellt.
    • Durch den Einsatz von Kombinationspräparaten kann die Anzahl der benötigten Arzneimittel bei gleicher Wirkstoffgabe jedoch stark reduziert werden. Zudem stehen inzwischen für praktisch alle wichtigen Wirkstoffklassen auch Arzneimittel zur Verfügung, die nur noch einmal täglich eingenommen werden müssen.

Immunrekonstitutionserkrankungen

  • In den ersten Wochen bis wenige Monate nach Beginn einer HAART können durch die einsetzende Immunrekonstitution inflammatorische Erkrankungen auftreten (auch als paradoxe Reaktionen oder Immunrekonstitutionserkrankungen bezeichnet).
    • Hierbei kommt es entweder zur Verschlechterung einer vorhandenen oder zur Manifestation einer bisher subklinischen opportunistischen Infektion. Charakteristisch sind solche Reaktionen bei aktiver Hepatitis B oder C, Komplikationen durch das Zytomegalievirus, Mykobakteriosen und Systemmykosen.
    • Auch das relativ häufige Auftreten eines Zoster (etwa 15 %) und der eosinophilen Follikulitis in den ersten Monaten einer HAART wird als Immunrekonstituionsphänomen erklärt. Die Reaktionen sind im Prinzip selbstlimitiert, doch kann im Einzelfall eine Therapie mit nicht-steroidalen Antiphlogistika und/oder Glukokortikoiden indiziert sein.

Compliance

  • Die Compliance spielt eine zentrale Rolle bei der antiretroviralen Therapie. Die virale Replikation wird nur dann langfristig unterdrückt, wenn die Medikamenteneinnahme zu > 80 - 90 % korrekt erfolgt.
    • Bei vielen anderen chronischen Erkrankungen sind vorübergehende Fehler der Medikamenteneinnahme nachträglich korrigierbar, HIV verzeiht Fehler jedoch kaum (sondern speichert die dadurch entstandenen HIV-Mutationen im Genom).
      • Die Therapie kann jedoch weitgehend ohne Gefahr der Selektion bestimmter Mutanten unterbrochen werden, wenn die verwendeten Medikamente eine ähnliche Halbwertszeit haben und gleichzeitig abgesetzt werden.

Therapieversagen

Resistenzbildung

  • Bislang (2007) gehen nur weniger als 8 % der Therapieversagen auf Resistenzbildung und somit virologisches Versagen zurück.
  • Während der Therapie mit antiretroviralen Substanzen haben HI-Viren mit geringerer Empfindlichkeit gegenüber den eingesetzten Arzneistoffen einen relativen Vorteil. Sie können sich bevorzugt vermehren und drängen die empfindlicheren Viren zurück.
  • Der in diesem Zusammenhang auftretende Begriff Resistenz ist nicht als absolut aufzufassen. Vielmehr handelt es sich um graduelle Unterschiede hinsichtlich der erforderlichen Wirkstoffkonzentrationen, die noch eine Wirkung erzielen.
    • Resistent ist ein Virus dann, wenn es nicht mehr durch therapeutisch vertretbare Dosierungen beherrscht werden kann.
  • Ein hoher Wirkungsverlust eines Arzneistoffs geht meist mit mehreren Mutationen an seinen viralen Zielstrukturen einher. Allerdings kann auch bereits eine einzelne Punktmutation einen merklichen Einfluss auf die Empfindlichkeit des Virus haben.
  • Die die Resistenz bedingenden Mutationen treten nahezu immer unabhängig voneinander über mehrere Replikationszyklen auf.
  • Dies macht man sich in den Kombinationstherapien der HAART zu Nutzen.
    • Bei einer Monotherapie würde relativ schnell ein unempfindlicherer Virusstamm bevorzugt und zum dominierenden Virus im Körper. Beim Wechsel der Therapie auf eine neue Substanz, kann der Virus auf dieser Stufe aufbauen und wiederum relativ schnell resistent werden.
    • Durch den gleichzeitigen Angriff an mehreren Strukturen, müsste ein Virusstamm, um bevorzugt zu werden, jedoch praktisch gleichzeitig gegen drei Arzneistoffe eine Resistenz entwickeln.
    • Die Wahrscheinlichkeit für das gleichzeitige Auftreten dreier bestimmter Mutationen ist jedoch deutlich geringer, als die des Auftretens einer einzelnen, auch wenn diese dafür dreimal hintereinander auftreten müsste.
      • So ist es z.B. auch wahrscheinlicher bei sechs Lottoziehungen jeweils sechsmal mindestens 1 Zahl richtig zu haben, als einmal 6...
  • Als Beispiel für das Ausmaß der Resistenzbildung sei hier das Beispiel Zidovudin angeführt:
    • Eine einzelne Mutation an Position 41 der Reversen Transkriptase verringert die Empfindlichkeit des Virus gegenüber Zidovudin um etwa Faktor 5, die Mutation von Position 41 und 215 gemeinsam um etwa Faktor 50 und fünf bekannte Resistenz-assoziierte Mutationen der Reversen Transkriptase zusammen um etwa Faktor 200.
    • Auch wenn hier noch immer eine Empfindlichkeit gegenüber Zidovudin besteht, so sind die nun erforderlichen Plasmakonzentrationen weit oberhalb des therapeutischen Bereichs, so dass das Virus in der Praxis als resistent gelten muss.
  • Die Geschwindigkeit der Resistenzentwicklung ist interindividuell stark unterschiedlich und wird v.a. durch die Replikationsrate des Virus bzw. somit die Viruslast bestimmt.
  • Je geringer die Virusreplikation, desto geringer die Anzahl von Replikationen des Virusgenoms und damit auch die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten Resistenz-bedingender Mutationen.
  • Bestimmte Arzneistoffkombinationen zeigen eine gegenseitige Beeinflussung ihrer Wirksamkeit durch Selektion spezifischer Virusmutanten.
    • So ist z.B. die Kombination von Zidovudin und Lamivudin günstig: Lamivudin induziert eine Mutation im Gen der Reversen Transkriptase an Position 184. Dadurch wird ein aufgrund von Mutationen an Position 41 und 215 gegenüber Zidovudin bereits weitgehend resistentes Virus wieder Zidovudin-empfindlich.

Umgang mit Resistenzen

  • Wenn Patienten mit multiplen Resistenzmutationen in ihrer Plasma-HIV-RNA die antiretrovirale Therapie absetzen, können diese Mutationen nach 12 Wochen nur mehr selten nachgewiesen werden.
    • Ohne antiretrovirale Therapie besteht kein Selektionsdruck für resistente Mutanten, so dass der Wildtyp HIV, der im "Archiv" der proviralen DNA überdauerte, wieder überhand nimmt.
    • Dieser Prozess wird durch die meist größere "Fitness" des Wildtyps noch verstärkt.
      • Manche Mutationen, wie die M184V-Mutation der reversen Transkriptase und die meisten Mutationen des Proteasegens, sind mit biologischen Nachteilen für das Virus assoziiert (Verlust an "Fitness") - mit dem Ergebnis, dass trotz "virologischen" Therapieversagens eine anhaltende Immunrekonstitution zu beobachten ist ("diskrepantes" Ansprechen).
      • Deshalb wird in solchen Fällen, bei eingeschränkten Optionen, die antiretrovirale Therapie trotz Resistenzbildung beibehalten.
    • Ganz analog werden jedoch auch resistente Mutanten in der proviralen DNA archiviert, so dass - bei neuer Therapie - die resistenten Mutanten selektiert werden können.

Therapieprognose

  • Insgesamt lässt sich durch einen rechtzeitigen Behandlungsbeginn mit antiviralen Substanzen die Progression der HIV-Erkrankung deutlich verlangsamen und die Lebenszeit verlängern.
  • Mit Immunmodulatoren wie Interferon-α (evtl. in Kombination mit Zidovudin) lässt sich möglicherweise die antivirale Resistenz verbessern, allerdings oft bei erhöhten Nebenwirkungen.
 

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