Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI)
Übersicht
Medizin
Typ
Indikationen
- Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen der einzelnen Substanzen
unterscheiden sich erheblich, allein gemeinsam ist jedoch das häufige
Auftreten von Exanthemen.
- Andere Nebenwirkungen sind bei den einzelnen
Substanzen angegeben.
- Trotz der z.T. schweren möglichen Nebenwirkungen, ist die Verträglichkeit
der NNRTIs immer noch besser als die der HIV-Protease-Inhibitoren, so dass
sie häufig diesen in der Therapie vorgezogen werden.
Bemerkungen
- Als Einzelsubstanzen zeigen NNRTIs nur eine begrenzte
Wirkung, in Kombinationstherapie mit 2 NRTIs sind sie aus
immunologisch-virologischer Sicht jedoch den HIV-Protease-Inhibitoren gleichwertig.
- Zur Zulassung wurden ausschließlich Studien zu Erhöhung der Anzahl
CD4-positiver Zellen und zur Verminderung der Viruslast benutzt
(Surrogatmarker-Studien). Für einen nachgewiesenen, positiven klinischen Effekt
- längeres Leben bei höherer Lebensqualität - fehlt bisher ein Nachweis
durch Studien.
- Nevirapin und Efavirenz sind etwa gleich effektiv,
Delavirdin ist den
anderen Substanzen unterlegen und spielt in der Therapie kaum eine Rolle.
- Für den neueren Vertreter Etravirin
fehlen bislang (2008) Langzeitdaten, er scheint jedoch mit den effektiveren
älteren Vertretern vergleichbar.
Pharmakologie
Typ
Wirkspektrum
Wirkmechanismen
- NNRTIs hemmen die Reverse Transkriptase von HI-Viren des Subtyps 1 (HIV-1) durch
Bindung am allosterischen Zentrum (Effektorbindungsstelle) des Enzyms.
- Dadurch ändert sich die Konformation des aktiven Zentrums
(Substratbindungsstelle), das nun seine enzymatische Aktivität verliert.
- Während NRTIs also als "falsche" Bausteine der Reversen Transkriptase
auftreten und darüber die Bildung der viralen DNA behindern, greifen NNRTIs das Enzym direkt an.
- NNRTIs wirken wesentlich stärker hemmend auf die HIV-Replikation als NRTIs. Sie führen als Monotherapie eingesetzt aber sehr rasch (innerhalb weniger
Wochen) zur Resistenz; man spricht von einer "niedrigen
genetischen Barriere".
Bemerkungen
- Die Affinität zur Reversen Transkriptase von HIV-1 ist deutlich höher als
die zu DNA-abhängigen
DNA-Polymerasen von Säugetierzellen. Dies begründet die weitgehende
Selektivität der NNRTI.
- In In-vitro-Untersuchungen waren bereits nanomolare Konzentrationen von Efavirenz
zur Hemmung der HIV-1-Replikation ausreichend.
Bemerkungen
- Neben der reinen Metabolisierung durch die oben genannten Enzyme,
treten induktorische und inhibitorische Effekte an Cytochrom-P450-Enzymen
auf. Einige sind nachfolgend aufgelistet.
Probleme
Resistenzentwicklung
- NNRTIs sind relativ anfällig gegenüber einer Resistenzbildung. So kann
bereits eine einzelne Punktmutation für eine Resistenz des Virus gegen den Wirkstoff
ausreichen.
- Für Efavirenz und Etravirin
sind dies insbesondere die Mutation K103N oder Y181C.
- Besonders problematisch ist dies, da hier die so gebildeten Resistenzen
als Kreuzresistenzen auftreten und so gleich mehrere Wirkstoffe dieser
Arzneistoffklasse unwirksam werden.
- Der neuere Vertreter Etravirin
scheint von der beschriebenen Kreuzresistenz weniger stark betroffen zu sein
und auch sonst etwas unanfälliger gegenüber Resistenzmutationen.
Beispiele
Substanzen
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