Clozapin

Übersicht

Medizin
- Pharmakologie
Chemie

Medizin

Typ

Psychopharmakon
- Neuroleptikum / "Atypisches Neuroleptikum"
  - Tricyclisches Neuroleptikum

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Sehr häufig

Schläfrigkeit, Sedierung, Schwindel
Tachykardie (25 %)
Obstipation
Hypersalivation

Häufig

Hypotonie, orthostatische Synkope (9 %)
Krampfanfälle (3 - 4 %)
- Erst ab Tagesdosen von >= 300 mg bedeutsam.
Agranulozytose (0,5 - 2 %)
- Regelmäßige Blutbildkontrollen unter der Therapie können das mit einer Agranulozytose verbundene Risiko relativ niedrig halten, daher sind sie dringend zu empfehlen!
Leukopenie (ca. 3 %), Neutropenie
Gewichtszunahme
Verschwommenes Sehen
Kopfschmerzen
Extrapyramidale Störungen (Tremor, Rigor, Akathisie, myoklonische Zuckungen; bei etwa 40 % der Kranken bessern sich tardive Dyskinesien sogar)
EKG-Veränderungen (QT-Verlängerung)
Hypertonie
Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, trockener Mund
Erhöhte Leberenzymwerte
Harninkontinenz, Harnverhalten
Müdigkeit
Fieber, benigne Hyperthermie, Störungen der Schweiß- und Temperaturregulation

Gelegentlich

Malignes neuroleptisches Syndrom

Selten

Verminderte Glukosetoleranz und Diabetes mellitus, Typ 2 (letzteres bei langfristiger Anwendung)
Unruhe, Agitation, Konfusion, Delir
Kreislaufkollaps, Arrhythmie
Myokarditis, Perikarditis, Perikarderguss, Thromboembolie
Aspiration von aufgenommener Nahrung, Dysphagie
Hepatitis, Ikterus, Pankreatitis, erhöhte CPK-Werte

Sehr selten

Thrombozytopenie
Ketoazidose, hyperosmolares Koma, schwere Hyperglykämie und Hypertriglyceridämie
Spätdyskinesie
Kardiomyopathie, Herzstillstand, Atemdepression, Atemstillstand, unerklärlicher plötzlicher Tod (vor allem bei Kombination mit Benzodiazepinen)
Vergrößerung der Ohrspeicheldrüse
Darmverschluss, paralytischer Ileus, Koprostase
Fulminante Lebernekrose, interstitielle Nephritis
Priapismus
Exantheme

Anwendung

Dosierung

Tagesdosis
300 - 600 mg
(max. 1000 mg)

Einzeldosis

Dosierungshinweise

Langsame Dosissteigerung in Schritten von 12,5 oder 25 mg/d bis zum Erreichen einer ausreichenden Wirkung. Der dafür normalerweise übliche Bereich ist oben angegeben.
Bei Ende der Therapie muss das Absetzen ebenfalls ausschleichend erfolgen.

Bemerkungen

Clozapin scheint das bislang (2006) einzige Neuroleptikum zu sein, bei dem unter der Therapie keine extrapyramidal-motorischen Nebenwirkungen auftreten.
Aufgrund des hohen Risikos für Blutbildveränderungen wie Agranulozytose oder Leukopenie ist zu Beginn der Therapie ein Differentialblutbild vorgeschrieben (> 3500 Leukozyten pro µl Blut).
- Die Durchführung ist durch einfache Pappenheimfärbung und Auszählen unter dem Mikroskop in jeder Arztpraxis durchführbar.
Während der ersten 18 Wochen der Therapie ist das Blutbild wöchentlich, danach mindestens alle 4 Wochen zu überwachen.
- Das Agranulozytoserisiko scheint erst ab einer Tagesdosis von 200 mg deutlich anzusteigen.

Handelsnamen

Clozapin [...], Elcrit, Leponex

Pharmakologie

Typ

Psychopharmakon
- Neuroleptikum
  - Tricyclisches Neuroleptikum
    - Dibenzepin-Derivat
      - Dibenzodiazepin-Derivat

Pharmakodynamik

Wirkmechanismen

Clozapin wirkt vor allem antagonistisch an 5-HT_2A- und D₄-Rezeptoren. Die Affinität zu D₂-Rezeptoren scheint nur gering ausgeprägt, was das geringe Risiko extrapyramidaler Wirkungen begründet.

Pharmakokinetik

Bioverfügbarkeit (BV_abs) 50 - 60 %

Clearance (CL_tot) 400 ml/min

Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) 6 - 25 h
Ø 12 h

Extrarenale Eliminationsfraktion (Q₀) 1,0

Plasmaproteinbindung (PB) 95 - 97 %

Verteilungsvolumen (V_app) 5 L/kg

Resorption

Clozapin wird nach peroraler Aufnahme zu etwa 90 % aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert, unterliegt jedoch einem First-Pass-Effekt, so dass die absolute Bioverfügbarkeit nur ca. 50 - 60 % beträgt.

Metabolisierung

Clozapin wird über CYP1A2 und - in geringerem Ausmaß - CYP1A1 und CYP2D6 metabolisiert.
Als einzig noch pharmakologisch aktiver Metabolit entsteht N-Desmethyl-Clozapin (Norclozapin).