Metoclopramid (MCP)

Synonyme

Metoclopramidum (lat.)

Übersicht

Medizin
Chemie
- Analytik

Medizin

Typ

Antiemetikum
- D₂-Rezeptor-Antagonist
- 5-HT₃-Rezeptor-Antagonist (in höherer Dosierung)
Prokinetikum

Indikationen

Gastroenteritis
Urämie, postoperativ

Kontraindikationen

Morbus Parkinson
Phäochromozytom
Prolaktin-abhängige Karzinome
Säuglings-, Kindesalter
- Bei Säuglingen und Kleinkindern absolut kontraindiziert, bei Kindern bis 14 Jahren relativ.

Arzneimittelinteraktionen

Zentral dämpfende Substanzen
- Wirkungsverstärkung
Tricyclische Antidepressiva, bzw. Neuroleptika
- Verstärkung der extrapyramidalen Nebenwirkungen
Allgemein kann durch die veränderte Darmmotilität die Resorption vieler anderer Arzneistoffe verändert werden!

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Durch D₂-Rezeptor-Antagonismus

Dyskinesien
- Bei Langzeitanwendung sind, insbesondere bei älteren Patienten, auch irreversible schwere Dyskinesien möglich.
- Bei Säuglingen und Kleinkindern kommt es häufig zum dyskinetischen Syndrom, das Stunden bis Tage nach Beginn der Therapie auftreten kann und normalerweise reversibel ist. Bei Kindern bis 14 Jahren ist das Risiko gegenüber Erwachsenen noch immer deutlich erhöht.
Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel
Depressive Verstimmungen
Hyperprolaktinämie
- Durch Wegfall der dopaminergen Hemmung der Prolaktin-Freisetzung mit den entsprechenden Folgen:
  - Galaktorrhoe
  - Menstruationsstörungen
  - Gynäkomastie
  - Libidoverlust

Durch 5-HT₃-Antagonismus (und 5-HT₄-Agonismus)

Diarrhoe

Anwendung

Dosierung

Tagesdosis (D₂-Rezeptor) 30 - 40 mg

Einzeldosis (D₂-Rezeptor) 10 - 20 mg
(5-HT₃-Rezeptor) 1 - 3 mg/kg

Bemerkungen

Wegen der extrapyramidal-motorischen Störungen, die bei Kindern besonders ausgeprägt sind, darf Metoclopramid bei Säuglingen und Kleinkindern nicht angewendet werden.
Die Substanz hat einen äußerst unangenehmen Geschmack.
Verglichen mit den eigentlichen 5-HT₃-Rezeptor-Antagonisten ist die Wirkung bei den typischen Indikationen dieser Arzneistoffe geringer, zudem nimmt sie im Gegensatz zu diesen bei wiederholten Therapiezyklen mit stark emetischen Zytostatika wie z.B. Cisplatin ab.

Handelsnamen

Cerucal, Gastronerton, Gastrosil, Gastrotranquil, Hyrin, MCP [...], Metoclopramid [...], Paspertin

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Wirkmechanismen

Metoclopramid wirkt in niedriger Konzentration antagonistisch am D₂-Rezeptor, in höherer auch als 5-HT₃-Antagonist. Bei einer Dosierung schon im Bereich einer Intoxikation werden auch 5-HT₄-agonistische Wirkungen beobachtet.
Die Substanz überwindet die Blut-Hirn-Schranke und blockiert somit auch zentrale Dopaminrezeptoren, was zu vielen der unerwünschten Wirkungen führt.
Im Gastrointestinaltrakt kommt es durch die dort gewünschte Interaktion mit dopaminergen und cholinergen Rezeptoren zu einer Erhöhung des unteren Ösophagussphinktertonus sowie der Magen- und Dünndarmmotalität.
Die antiemetische Wirkung wird durch Hemmung dopaminerger Neurone in der Area postrema erreicht.

Pharmakokinetik

Bioverfügbarkeit (BV_abs) 30 - 100 %
Ø 70 %
(andere Quelle) 65 - 95 %

Clearance (CL_tot) 600 ml/min

Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) 2,6 - 4,6 h (- 8 h)

Extrarenale Eliminationsfraktion (Q₀) 0,8

Plasmaproteinbindung (PB) 40 %
(andere Quelle) 30 %

Verteilungsvolumen (V_app) 3 L/kg

Resorption

Metoclopramid wird bei oraler Applikation rasch resorbiert. Die Substanz weist eine individuell stark schwankende Bioverfügbarkeit auf.

Distribution

Die Substanz überwindet die Blut-Hirn-Schranke.

Metabolisierung

Der Großteil der resorbierten Substanz wird in der Leber glucuronidiert und/oder sulfatiert. An der Metabolisierung ist auch CYP2D6 beteiligt.

Exkretion

Etwa 70 - 85 % einer Einzeldosis werden renal, etwa 2 % biliär ausgeschieden.

Geschichtliches

Metoclopramid wurde 1965 von der Firma Delagrange erstmals synthetisiert.

Toxikologie

Pregnancy category B

LD₅₀ (Ratte, p.o.) 750 mg/kg
(Maus, p.o.) 280 mg/kg

Notfallmedizin

Indikation

5 - 10 min vor Narkoseeinleitung bei Aspirationsgefahr
Übelkeit und Erbrechen (auch nach Opiatgabe)
Motilitätsstörungen des oberen Magen-Darm-Traktes

Anwendung

Dosierung

10 mg i.v.

Intoxikation

Antidot

Atropin (ist Antagonist)
Biperiden (zur Behandlung der extrapyramidalen Nebenwirkungen)

Chemie

Strukturformel

Summenformel

C₁₄H₂₂ClN₃O₂

Molekülmasse

299,796

IUPAC

4-Amino-5-chlor-N-(2-diethylaminoethyl)-2-methoxybenzamid

CAS-Nummer

364-62-5

Eigenschaften

Schmelzpunkt
146 - 148 °C
(andere Quelle) 147,25 °C

Löslichkeit 200 mg/L

log P 1,8

pK_S 9,27

Sonstige Eigenschaften

Weißes bis fast weißes, feines polymorphes Pulver.
Praktisch unlöslich in Wasser, wenig bis schwer löslich in Ethanol 96 %, schwer löslich in Dichlormethan.

Synthese

p-Aminosalicylsäure wird zunächst mit Methanol verestert:

+

Anschließend wird die freie Aminogruppe durch Acetylierung mit Acetanhydrid geschützt und die OH-Gruppe mit Dimethylsulfat in den Methylether überführt.
Die Chlorierung des Rings erfolgt durch Behandlung mit elementarem Chlor:

+ + + Cl₂

Im nächsten Schritt wird die Kette durch Umamidierung eingeführt. Die Reaktion findet in Aluminiumisopropylat statt:

+

Abschließend wird durch saure Hydrolyse mit Salzsäure die Schutzgruppe entfernt und so zunächst Metoclopramidhydrochlorid gebildet. Dieses kann durch Alkalisieren in die freie Base überführt werden: