Cisplatin

Übersicht

Medizin

Typ

Indikationen

  • Karzinome
    • Insbesondere Hoden-, Ovarial-, Bronchial- (SCLC, NSCLC), Harnblasen- und Zervixkarzinom sowie Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich

Kontraindikationen

  • Kreatinin-Clearance < 60 ml/min
  • Hypovolämie

Arzneimittelinteraktionen

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

  • Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe (sehr häufig)
    • Eine begleitende antiemetische Therapie ist dringend zu empfehlen!
  • Nephrotoxizität 
    • Die nephrotoxische Wirkung von Cisplatin ist meist dosislimitierend. Sie äußert sich etwa ab der 2. Woche nach Therapiebeginn. 
    • Durch verstärkte Diurese und ausreichende Flüssigkeitszufuhr vor, während und nach der Anwendung kann die Nephrotoxizität verringert werden.
  • Ototoxizität: Hörschäden (v.a. bei Kindern, betroffen ist v.a. die Hörfähigkeit in hohen Frequenzbereichen)
  • Neurotoxizität: Periphere Neuropathie (mit Parästhesien, Krämpfen und Verlust motorischer Funktionen, bei längerer Anwendung)
  • Knochenmarksuppression
  • Allergische Reaktionen
  • Alopezie
  • Fieber
  • Hyperurikämie, Elektrolytstörungen (Verlust von Ca2+, K+,  mg2+, Na+)

Anwendung

Dosierung

Tagesdosis  
Einzeldosis 20 - 100 mg/m2

Dosierungshinweise

  • Die kumulative Maximaldosis beträgt ca. 500 mg/m2.
  • Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz erforderlich.

Anwendungshinweise

  • Zur Vermeidung von Nierenschäden sollte immer eine Vorwässerung mit min. 1000 ml NaCl 0,9 % (45 min) und Nachwässerung mit min. 3000 ml NaCl 0,9 % plus 80 mval KCl (6 - 8 h) durchgeführt werden. Die Diurese sollte 200 ml/h betragen, wobei Schleifendiuretika vermieden werden sollten.
  • Zur Emesisprophylaxe ist eine Prämedikation mit Dexamethason 20 mg + Ondansetron 8 mg bzw. Tropisetron 5 mg (oder vergleichbar) zu empfehlen. An jedem Therapietag dreimal täglich 8 mg Ondansetron plus dreimal täglich 8 mg Dexamethason i.v.
  • Die Kreatinin-Clearance muss vor jeder Therapie bestimmt werden. Calcium, Kalium, Magnesium und Natrium sollten ebenfalls kontrolliert werden.
  • Auf Hör- und Nervenschädigungen achten!
    • Audiogramm vor Therapiebeginn
    • Bei rechtzeitigem Therapieabbruch häufig komplette RÜckbildung evtl. Schädigungen

Handelsnamen

  • Cis-GRY, Cisplatin [...], Platiblastin, Platinex

Pharmakologie

Typ

Pharmakodynamik

Wirkungsmechanismen

  • Der Wirkmechanismus von Cisplatin ähnelt dem der bifunktionellen Alkylantien. 
  • Der sehr nucleophile Aqua-Cisplatin-Komplex, die eigentliche Wirkform, reagiert bevorzugt mit dem N-7 von Adenin- und Guanin-Basen in der DNA.
  • Dadurch werden Bindungen innerhalb eines DNA-Stranges (Intrastrang-Quervernetzung) oder zwischen den beiden Einzelsträngen der DNA  (Interstrang-Quervernetzungen) geknüpft.
  • Die so veränderte DNA kann nicht mehr ordnungsgemäß prozessiert und repliziert werden.
  • Darüber hinaus kann Cisplatin Punktmutationen auslösen, die die DNA der Zelle schädigen, die DNA-Reparatur hemmen und die Telomeraseaktivität senken.
  • Sämtliche Wirkungsmechanismen tragen dazu bei, dass in der Zelle die Apoptose ausgelöst wird.

Pharmakokinetik

Bioverfügbarkeit (BVabs) entfällt
Clearance (CLtot) 440 ml/min
Eliminationshalbwertszeit (t1/2) (Plasma) 0,5 h
(terminal) 58 - 90 h
Extrarenale Eliminationsfraktion (Q0) > 0,6
Plasmaproteinbindung (PB) 90 %
Verteilungsvolumen (Vapp) 0,3 L/kg

Resorption

  • Cisplatin ist nicht säurestabil, daher kann es nicht peroral appliziert werden.

Distribution

  • Die Verteilung von Cisplatin zeigt besonders hohe Konzentrationen in Nieren, Leber, Gonaden, Milz, Prostata, Blase, Pankreas, Muskulatur und Nebennieren. Die Aufnahme ins Gehirn und in den Liquor cerebrospinalis ist gering.

Elimination

  • Die Pharmakokinetik ist dreiphasig (tα 20 - 30 min, tβ 40 - 70 min, tγ > 24 h). Hinsichtlich der Plasmakonzentration ist tα bestimmend. In der dritten Phase wird das plasmaproteingebundene Cisplatin eliminiert.

Exkretion

  • Die Ausscheidung erfolgt überwiegend renal.

Resistenzen

  • Für das Auftreten von Resistenzen gegenüber Cisplatin vermutet man einen Einfluss der intrazellulären Konzentrationen an Glutathion und der der zahlreiche SH-Gruppen tragenden Metalloproteine. Die genannten Verbindungen können die Platinverbindungen binden und dadurch inaktivieren.
  • Als weitere Resistenzmechanismen gelten spezielle Transportproteine, z.B. CTR1, das normalerweise für den Transport von Kupfer in die Zelle verantwortlich ist, sowie eine vermehrte DNA-Reparatur.
  • Zu Carboplatin besteht eine Kreuzresistenz.

Chemie

Strukturformel

Summenformel

H6Cl2N2Pt

Molekülmasse

  • 300,045

IUPAC

  • (SP-4-2)-Diammindichloroplatin(II)
  • cis-Diammindichloroplatin

CAS-Nummer

  • 15663-27-1

Eigenschaften

Schmelzpunkt  
pKS  

Bemerkungen

  • Cisplatin ist eine quadratisch-planare Komplexverbindung. Ihr zentrales Platinatom besitzt zwei cis-ständige Chloridliganden und zwei cis-ständige Amminliganden. 
  • Die Verbindung selbst ist nicht biologisch aktiv, sondern wird erst intrazellulär durch Austausch der Chloridliganden durch Wasser (sog. Aqualiganden) aktiviert.

Analytik

IR-Spektrum

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