Organische Nitrate

Medizin

Blutdrucksenkung über Vasodilatation, v.a. des venösen Systems (Vorlastsenkung)
- Die dadurch bedingte verminderte Belastung des Herzens senkt dessen Sauerstoffbedarf und vermindert somit den relativen Sauerstoffmangel am Herzen bei verschiedenen (koronaren) Herzerkrankungen.

Die aus den Substanzen, wie unten beschrieben, entstandenen Nitroso-Thiole aktivieren die Guanylat-Cyclase.
Organische Nitrate führen über diesen Mechanismus zu einer Erhöhung der cGMP-Konzentration in der Zelle. Durch diese wird die Aktivität der Proteinkinase G gesteigert, die nun bestimmte Ionenkanäle phosphoryliert. Dabei werden K⁺-Kanäle aktiviert, während Ca²⁺-Kanäle inaktiviert werden. Es kommt so zur Senkung der intrazellulären Konzentration an freiem Ca²⁺ und nachfolgend zur Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur.
Die Wirkung ist vor allem im venösen System lokalisiert.
Nitrate zeigen eine rasche Toleranzentwicklung. Als Gründe dafür werden derzeit diskutiert:
- Schnellerer Abbau in der Zelle durch O₂
  - Diese Theorie wird derzeit favorisiert.
- Indirekte Abschwächung der Antwort auf cGMP durch vermehrte Ausschüttung von Angiotensin II oder Endothelin und somit eintretender Wirkungsverlust
  - Da Arzneistoffe, die die Phosphodiesterase Typ 3 (z.B. Amrinon, Milrinon) oder Typ 5 (z.B. Sildenafil, Vardenafil) hemmen ebenfalls über einen Anstieg der cGMP-Konzentration wirken, jedoch keine Toleranzentwicklung zeigen, ist dieser Mechanismus unwahrscheinlich.
- Verbrauch intrazellulärer SH-Gruppen (aufgrund des Verbrauchs von Glutathion).
Um die Toleranzentwicklung zu verlangsamen wird ein nitratfreies Intervall von 8 - 12 h/d empfohlen.

Die Halbwertszeit organischer Nitrate in der Zelle beträgt nur ca. 4 sec.
Sie setzen dort als Ester der salpetrigen Säure und der Salpetersäure nach Reduktion durch die Nitrat-Reduktase zunächst NO₂ frei, das in Wasser und radikalisches NO umgewandelt wird.
Dieses NO-Radikal wird mittels Glutathion in Nitroso-Thiole überführt, die für die Wirkung der Substanzen eigentlich verantwortlich sind.

R-O-NO₂ --[Nitrat-Reduktase]--> R-OH + NO₂^-

NO₂^- + 2 H⁺ + e^- H₂O + NO·

NO· + R-SH R-S-NO + H⁺ + e^-