Carbonatanhydratase-Hemmstoffe
Synonyme
- CA-Hemmer, Carboanhydrasehemmer, Carboanhydratasehemmer, Carbonatanhydratasehemmer
Übersicht
Medizin
Typ
Indikationen
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Pharmakologie
Pharmakodynamik
Wirkungen
- Vermehrte Ausscheidung von:
- Verminderte Ausscheidung von:
- Protonen
- Senkung der GFR
Wirkmechanismen
- Carbonatanhydratase-Hemmstoffe wirken am proximalen Tubulus:
- Sie hemmen die extrazelluläre Carbonatanhydratase
("Carboanhydrase"):
- Die Carbonatanhydratase
sorgt normalerweise für eine beschleunigte Gleichgewichtseinstellung
der folgenden Reaktion:
H+ + HCO3-
H2CO3
H2O
+ CO2 - Im proximalen Tubulus wird H+ aktiv ins Tubuluslumen abgegeben. Dort verbindet es sich mit unter Katalyse der Carbonatanhydratase mit glomerulär filtriertem HCO3- zur instabilen Kohlensäure, die zu H2O und CO2 zerfällt.
- Das entstehende CO2 kann in die Zelle diffundieren. Dort reagiert es mit Wasser und wird anschließend unter Katalyse der intrazellulären Carbonatanhydratase wieder in H+ und HCO3- gespalten.
- Das freigesetzte HCO3- wird ins Blut
abgegeben, freigesetztes H+ gelangt über einen Antiport mit
Na+ wieder ins Tubuluslumen.
- Für jedes so ausgeschiedene Proton erhält man also ein HCO3-, das ein weiteres Proton neutralisieren kann.
- Die Carbonatanhydratase
sorgt normalerweise für eine beschleunigte Gleichgewichtseinstellung
der folgenden Reaktion:
- Durch die Hemmung der extrazellulären Carbonatanhydratase
erhöht sich somit indirekt die Na+-Ausscheidung:
- Es gibt weniger CO2, das in die Zelle diffundieren kann dort über die eben beschriebene Reaktion H+ freisetzt, das nun wiederum über den normalen, aktiven Na+/H+-Antiport gegen Na+ ausgetauscht werden könnte.
- Da aber nun auch weniger HCO3- resorbiert wird,
kommt es zu einer Alkalisierung des Harns
und einer Azidose
aufgrund der Basenverluste.
- Die Azidose führt ihrerseits zu einer Wirkungsabnahme der Carboanhydratasehemmer, da nun wieder vermehrt Protonen vorhanden sind, die gegen Na+ ausgetauscht werden können.
- Aufgrund dieser Gleichgewichtseinstellung sind keine übermäßigen Azidosen zu befürchten, allerdings bedingt sie auch die relativ kurze Wirksamkeit (5 - 10 Tage) der Carbonatanhydratase-Hemmstoffe.
- Die Wasserausscheidung steigt an, da der osmotische Druck des Harns durch den vermehrten Na+-Gehalt erhöht ist und so weniger Wasser resorbiert werden kann.
- Über die tubuloglomeruläre Rückkopplung am juxtaglomerulären Apparat wird nun jedoch eine erhöhte Na+-Konzentration im Harn registriert und in der Folge die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) gesenkt.
- Außerdem resorbieren distale Tubulusabschnitte nun vermehrt NaCl (was im Gegenzug auch zur erhöhten Ausscheidung von K+ führt), so dass die insgesamt erzielbare Diurese relativ gering ist.
- Acetazolamid kann auch zur Therapie der Höhenkrankheit eingesetzt werden, da es bei dieser zu einer respiratorischen Alkalose kommt, die durch die ausgelöste Azidose ausgeglichen wird.
- Da die Carbonatanhydratase auch an der Bildung des Kammerwassers beteiligt ist, können Carbonatanhydratase-Hemmstoffe auch zur Senkung der Kammerwasserproduktion in der Glaukomtherapie eingesetzt werden.
Geschichtliches
- 1940 wurde bemerkt, dass Sulfanilamid und andere Sulfonamide das Enzym Carbonatanhydratase (Carboanhydratase, Carboanhydrase) hemmen.
- Man begann ausgehend von dieser Entdeckung mit der Entwicklung der ersten Saluretika-Gruppe: Den Carbonatanhydratase-Hemmstoffen.
Chemie
Bemerkungen
- Als wesentliches Strukturelement der Carbonatanhydratase-Hemmstoffe wurde die nicht substituierte, an ein aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem gebundene Sulfonamidgruppe (R-SO2NH2) erkannt.
Beispiele
Substanzen
-
Siehe auch: