Losartan

Übersicht

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• Chemie

Medizin

Typ

• Antihypertensivum
  • AT₁-Rezeptor-Antagonist

Indikationen

• Essentielle Hypertonie

Kontraindikationen

• Nierenarterienstenose, Nierentransplantation
• Primärer Hyperaldosteronismus
• Hämodynamisch relevante Aorten- oder Mitralklappenstenose, hypertrophe Kardiomyopathie
• Leberinsuffizienz
• Schwere Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit

Arzneimittelinteraktionen

• Antihypertensiva
  • Gegenseitige Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung
• Die Kaliumplasmakonzentration erhöhende Arzneistoffe (z.B. kaliumsparende Diuretika)
  • Erhöhte Gefahr einer Hyperkaliämie
• Induktoren und Inhibitoren von CYP3A4

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

• Schwindel
• Hautausschlag
• Angina pectoris, Palpitationen, orthostatische Störungen, Hypotonie
• Somnolenz, Schwächegefühl, Schlaflosigkeit
• Obstipation
• Ödeme
• Bauchschmerzen, Diarrhoe
• Hyperkaliämie (1,5 %)
• Anstieg des Serumkreatinins und/oder des SGPT

Anwendung

Dosierung

Tagesdosis	50 - 100 mg (max. 150 mg)
Einzeldosis	50 - 100 mg (max. 150 mg)

Jeweils berechnet als Losartan-Kalium (50 mg -> 45,76 mg Losartan)

Anwendungshinweise

• Ein- bis zweimal täglich

Bemerkungen

• Verschreibungspflichtig
• Die Kombination von Losartan mit β-Adrenozeptor-Antagonisten bei Herzinsuffizienz wird in den meisten Studien eher negativ bewertet.

Handelsnamen

• Lorzaar

Pharmakologie

Typ

• AT₁-Rezeptor-Antagonist

Pharmakodynamik

Wirkmechanismen

• Die Substanz hemmt die Wirkung von Angiotensin II am AT₁-Rezeptor durch einen kompetitiven Antagonismus.

Bemerkungen

• Eine Besonderheit von Losartan stellt die Tatsache dar, dass es auch die Harnsäureausscheidung dosisabhängig erhöht. Diese Wirkung wird nur durch die Ausgangsverbindung, nicht jedoch durch den primär für die AT₁-Wirkung verantwortlichen Hauptmetaboliten ausgelöst.

Pharmakokinetik

Bioverfügbarkeit (BVabs)	23 - 33 %
Clearance (CLtot)	600 ml/min
Eliminationshalbwertszeit (t1/2)	ca. 2 h (aktiver Metabolit) 6 - 9 h
Extrarenale Eliminationsfraktion (Q0)	0,9 (aktiver Metabolit) 0,9
Plasmaproteinbindung (PB)	99,7 %
tmax	1 h (aktiver Metabolit) 3 - 4 h
Verteilungsvolumen (Vapp)	0,4 L/kg

Resorption

• Losartan wird nach peroraler Aufnahme rasch und gut aus dem Magendarmtrakt resorbiert.
• Die Substanz unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Effekt, sodass die Bioverfügbarkeit der Ausgangssubstanz nur etwa einem Drittel der aufgenommen Dosis entspricht.
  • Bereits beim First-Pass-Metabolismus wird jedoch vor allem der länger und stärker wirkende Metabolit E3174 gebildet, weshalb große Teile des Restes der resorbierten Dosis dennoch pharmakologisch aktiv sind.

Metabolisierung

• Losartan wird nach oraler Applikation zu ca. 14 % über CYP2C9 zu einem 5-Imidazolcarbonsäure-Derivat mit der Bezeichnung E3174 metabolisiert.
  • Dieser Hauptmetabolit ist im Hinblick auf die kompetitive Hemmung des Angiotensin-II-Rezeptors vom Subtyp 1 (AT₁) ca. um Faktor 15 - 20 wirksamer, als die Ausgangsverbindung.
  • Während Losartan kompetitiv am AT₁-Rezeptor wirkt, ist E3174 ein nicht-kompetitiver Antagonist.
• Beide Substanzen, Ausgangsstoff und Hauptmetabolit, weisen eine sehr hohe Plasmaproteinbindung auf.
• An der Metabolisierung sind auch CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4 beteiligt.

Exkretion

• Die Elimination erfolgt ungefähr zu gleichen Teilen renal und biliär.

Geschichtliches

• Losartan wurde zum 15. Oktober 1995 unter dem Handelsnamen Lorzaar^® von MSD Chibropharm als erster AT₁-Rezeptor-Antagonist in Deutschland eingeführt.

Chemie

Strukturformel

Summenformel

C₂₂H₂₃ClN₆O

Molekülmasse

• 422,911

IUPAC

• 2-Butyl-4-chlor-1-{4-[2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]benzyl}imidazol-5-methanol
• [2-Butyl-5-chlor-3-[[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol

CAS-Nummer

• 114798-26-4

Eigenschaften

Schmelzpunkt	183,5 - 184,5 °C
Löslichkeit (H2O)	0,82 mg/l
log P	6,1
pKS

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pharm@zie
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