Roflumilast

Übersicht

• Medizin
  • Pharmakologie
• Chemie
  • Analytik

Medizin

Typ

• Antiasthmatikum

Indikationen

• Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)
• (Asthma bronchiale)
  • Bislang keine Zulassung

Kontraindikationen

• Leberfunktionsstörungen (mittelschwere und schwere)
• Störungen und Erkrankungen des Immunsystems
  • z.B. akute Infektionskrankheiten, schwere immunologische Erkrankungen (z.B. HIV-Erkrankung, Multiple Sklerose), Krebs, Therapie mit Immunsuppressiva (z.B. Azathioprin, Etanercept, Infliximab, Methotrexat, perorale Glukokortikoide in Langzeitanwendung)
• Schwangerschaft, Stillzeit, gebärfähiges Alter ohne Verhütung

Arzneimittelinteraktionen

• Induktoren und Inhibitoren von CYP1A2 und CYP3A4

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Häufig

• Übelkeit, Erbrechen
• Bauchschmerzen, Diarrhoe (ca. 6 %), Gewichtsverlust
• Schlafstörungen
• Kopfschmerzen (ca. 2 - 4 %)

Gelegentlich

• Angststörungen

Selten

• Nervosität, Depressionen, evtl. erhöhtes Suizidrisiko

Anwendung

Dosierung

Tagesdosis	250 - 500 µg
Einzeldosis	250 - 500 µg

Handelsnamen

• Daxas

Pharmakologie

Typ

• Antiasthmatikum
  • PDE-4-Inhibitor

Pharmakodynamik

Wirkungen

• Entzündungshemmend
  • Klinisch relevante Therapieeffekte treten häufig erst nach mehrwöchiger Therapie auf.

Wirkmechanismus

• Die Substanz hemmt die Isoform 4 der Phosphodiesterase. PDE-4 findet sich in eosinophilen und neutrophilen Granulozyten sowie T-Lymphozyten und katalysiert dort die Umwandlung von cyclischem in offenkettiges AMP. Da cAMP in diesen Zellen die Synthese und Ausschüttung von Entzündungsmediatoren bremst, wirkt die Substanz durch Hemmung der PDE-4 und daraus resultierender Erhöhung der cAMP-Konzentration antiinflammatorisch. 
• Der Hauptmetabolit Roflumilast-N-oxid ist ebenfalls pharmakologisch aktiv.

Pharmakokinetik

Bioverfügbarkeit (BVabs)
Clearance (CLtot)
Eliminationshalbwertszeit (t1/2)
Extrarenale Eliminationsfraktion (Q0)
Plasmaproteinbindung (PB)
tmax
Verteilungsvolumen (Vapp)

Metabolisierung

• Roflumilast wird über CYP1A2 und CYP3A4 abgebaut.

Geschichtliches

• Die Geschichte von Roflumilast ist ein Beispiel für einen sehr interessanten Zulassungsablauf: Spätestens 2002 viele Berichte, die den Arzneistoff fast schon als neues Wundermittel preisen. 
• Der Zulassungsantrag bei der EMEA erfolgte im Februar 2004. Im Jahr 2005 drehte sich die Entwicklung jedoch plötzlich und unerwartet: 
  • 2005-07-05: Ende der Zusammenarbeit bei der Entwicklung von Altana und Pfizer
  • 2005-07-28: Pressemitteilung von Altana, dass man das Medikament alleine weiterentwickeln werde
  • 2005-10-12: Altana erwartet die Zulassung für das erste Quartal 2006
  • 2005-11-15: Zurückziehung des Zulassungsantrages bei der EMEA
• Ende August 2010 wurde die Substanz schließlich doch zugelassen, wenngleich zunächst ausschließlich bei COPD.

Chemie

Strukturformel

Summenformel

C₁₇H₁₄Cl₂F₂N₂O₃

Molekülmasse

• 403,207

IUPAC

• 3-Cyclopropylmethoxy-N-[3,5-dichlor-3H-pyridin-(4E)-ylidene]-4-difluormethoxy-benzamid

CAS-Nummer

• 162401-32-3

Eigenschaften

Schmelzpunkt
pKS

Analytik

IR-Spektrum

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