Tolbutamid

Übersicht

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Medizin

Typ

• Antidiabetikum
  • Orales Antidiabetikum
    • Sulfonylharnstoff

Anwendung

Dosierung

Tagesdosis

500 - 1500 mg

Handelsnamen

• Artosin, Orabet, Rastinon, Tolbutamid [...]

Pharmakologie

Typ

• Antidiabetikum
  • Orales Antidiabetikum
    • Sulfonylharnstoff

Pharmakokinetik

Bioverfügbarkeit (BVabs)	90 %
Clearance (CLtot)	20 ml/min
Eliminationshalbwertszeit (t1/2)	6 h
Extrarenale Eliminationsfraktion (Q0)	1,0
Plasmaproteinbindung (PB)	95 %
Verteilungsvolumen (Vapp)	0,15

Metabolisierung

• Die Substanz wird v.a. über CYP2C8 und CYP2C9 abgebaut.

Geschichtliches

• Tolbutamid wurde in den 1950er Jahren von der Hoechst AG unter dem Handelsnamen Rastinon^® eingeführt.

Chemie

Strukturformel

Summenformel

C₁₂H₁₈N₂O₃S

Molekülmasse

• 270,35

IUPAC

• 1-Butyl-3-tosylharnstoff

CAS-Nummer

• 64-77-7

Eigenschaften

Schmelzpunkt	128 - 130 °C
pKS	(gemischtes Imid) 5,3
λmax	228, 258, 263, 275 nm

Anforderung (Ph.Eur.)

• Tolbutamid hat einen Gehalt von 99,0 bis 101,0 %, berechnet auf die getrocknete Substanz

Sonstige Eigenschaften

• Weißes, kristallines Pulver.
• Praktisch unlöslich in Wasser, löslich in Aceton (1:3), Dichlormethan (1:25) und Ethanol (1:10), sehr schwer löslich in Diethylether. Die Substanz löst sich in verdünnten Alkalihydroxid-Lösungen.

Synthese

• Der erste Schritt der Synthese von Tolbutamid besteht in der Reaktion von p-Toluolsulfonsäureamid mit Chlorameisensäuremethylester. Diese wird in einer Kaliumcarbonat-Schmelze durchgeführt:

+ + HCl

• Dieses Zwischenprodukt wird bei 130 °C mit Butylamin umamidiert, wobei Methanol frei und das fertige Tolbutamid entsteht:

+ +

Analytik

Stas-Otto-Gang

• P-Phase (auch S-Phase)

Identität

• Etwa 50 mg Substanz werden mit 1 ml NaOH (6 mol/l) erhitzt, bis das Wasser fast vollständig verdampft ist. Die dann entweichenden Dämpfe reagieren alkalisch und es ist der charakteristische Geruch von Butylamin wahrnehmbar.
• Mandelins Reagens (gelbgrün)
• Vitali-Morin-Reaktion (rosa, nach einigen Minuten)

Gehalt

• Alkalimetrie
  • Mit NaOH gegen Phenolphthalein in wässrigem Ethanol
    • Um eine quantitative Erfassung des Stoffs zu gewährleisten, muss bei der Gehaltsbestimmung in einem Lösemittelgemisch aus Wasser und Ethanol gearbeitet werden
  • 1 Äquivalent
• Wasserfreie Titration
  • In DMF mit NaOH gegen Thymolblau
  • 1 Äquivalent

IR-Spektrum

Massenspektrum

UV-Spektrum

• Absorptionsmaximum in Ethanol bei 228 nm (E = 500).
• Absorptionsmaximum in HCl (0,1 mol/l) bei 228 nm (E = 520).

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