Adrenozeptor-Agonisten

Synonyme

• Direkte Sympathomimetika

Übersicht

• Medizin
  • Pharmakologie
• Chemie

Medizin

Untertypen

• α-Adrenozeptor-Agonisten
• α,β-Adrenozeptor-Agonisten
• β-Adrenozeptor-Agonisten
  • β₂-Adrenozeptor-Agonisten
• Katecholamine

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Wirkungen

Organ		Wirkung, vermittelt durch
		α-Adrenozeptoren		β-Adrenozeptoren
Herz
	Sinusknoten			β1 > β2	Zunahme der Frequenz
	Atrioventrikularknoten			β1 > β2	Zunahme der Leitungsgeschwindigkeit und der Automatie
	Purkinje-Fasern			β1 > β2	Zunahme der Automatie
	Arbeitsmyokard	α1	Zunahme der Kontraktionskraft	β1 > β2	Zunahme der Kontraktionskraft und der Erschlaffungsgeschwindigkeit
Bronchialsystem
	glatte Muskulatur	α1	Kontraktion	β2 > β1	Relaxation
	Drüsen			&beta1, β2	Sekretion
	Flimmerepithel			β2	Beschleunigung des Zilienschlags
	Mastzellen			β2	Hemmung der Mediatorfreisetzung
Skelettmuskulatur
	Glycogenolyse			β2	Steigerung
	Proteinsynthese			β2 (?)	Steigerung
	Na+/K+-ATPase			β2 > β1	Aktivierung (-> Hypokaliämie)
	Tremor			β2	Steigerung
Magen-Darm-Kanal
	glatte Muskulatur	α1	Kontraktion der Sphinkteren	β1, β2	Relaxation
		α2	Relaxation (über Hemmung cholinerger Neurone)
	Drüsen	α2	Hemmung
Pankreas
	Insulinfreisetzung	α2	Hemmung	β2	Steigerung
	Glucagonfreisetzung			β1, β2, β3	Steigerung
Leber
	Glykogenolyse	α1	Steigerung (-> Hyperglykämie)	β2 (?)	Steigerung (-> Hyperglykämie)
Niere
	Reninfreisetzung			β1	Steigerung
Fettgewebe
	Lipolyse	α2	Hemmung	β1, β2, β3	Steigerung
Auge
	M. dilatator pupillae	α1	Kontraktion
Blutplättchen
	Aggregation	α2	Förderung	β2	Hemmung
Axone
	Noradrenerge Axone	α2	Hemmung der Transmitterfreisetzung (Autorezeptoren)	β2	Steigerung der Transmitterfreisetzung
	Axone mit anderen Transmittern (z B Acetylcholin, Serotonin. Substanz P)	α2	Hemmung der Transmitterfreisetzung
Sonstige
	Blutgefäße	α1 > α2	Vasokonstriktion	β2 > β1	Vasodilatation
	Harnblase	α1	Kontraktion von Blasenhals und proximaler Urethra	β2	Relaxation des Musculus detrusor
	Prostata, glatte Muskulatur	α1	Kontraktion
	Ductus deferens	α1	Kontraktion	β2	Relaxation
	Uterus	α1	Kontraktion	β2	Relaxation
	Mm. arrectores pilorum	α1	Kontraktion (-> Haarsträuben)
	Speicheldrüsen	α1	Sekretion von serösem Speichel (K+, Wasser)	β1	Sekretion von Amylase
	Zentralnervensystem	α1	Steigerung der Aktionspotentialfrequenz im Sympathikus
		α2	Senkung der Aktionspotentialfrequenz im Sympathikus, Steigerung der Aktionspotentialfrequenz in kardialen Ästen des Nervus vagus, Sedierung, Analgesie

• Beteiligung der Rezeptortypen unklar bei Verminderung von Müdigkeit und Appetit, bei psychischer Erregung und Stimulierung der Atmung (v.a. durch indirekte Sympathomimetika)

Wirkmechanismen

• Adrenozeptor-Agonisten erregen Rezeptoren des adrenergen Systems. Dies sind α- und β-Rezeptoren sowie deren Subtypen.

Chemie

Struktur-Wirkungs-Beziehungen

Allgemeines Bauprinzip

• Allgemeines Bauprinzip aller Adrenozeptor-Agonisten ist die Phenylethylamin-Struktur. 
  • Nur die direkten Sympathomimetika sind jedoch auch selbst Agonisten an Adrenozeptoren.
  • Indirekte Sympathomimetika vermögen den natürlichen Transmitter des Sympathikus, nämlich Noradrenalin, aus seinen Speichervesikeln freizusetzen, ohne selbst Agonist an Adrenozeptoren zu sein.
• Wie sich nachfolgend zeigen wird, müssen bei der Entwicklung eines oral applizierbaren Adrenozeptor-Agonisten Kompromisse zwischen seiner Affinität zu verschiedenen Adrenozeptoren und seiner Pharmakokinetik eingegangen werden.

Bedeutung einzelner Strukturmerkmale für die Pharmakodynamik

• Die Hydroxylgruppe in der Seitenkette ist sowohl für die Affinität zu α-, als auch zu β-Adrenozeptoren von Bedeutung.
• Eine über eine Methylgruppe hinausgehende Substitution am Stickstoff verringert die Affinität zu α-Adrenozeptoren, erhöht jedoch die Affinität zu β-Adrenozeptoren.
• Das Optimum der Affinität zu β-Adrenozeptoren, v.a. β₁-Adrenozeptoren, ist bereits mit einem Isopropylrest am Stickstoff erreicht. Eine weitere Vergrößerung führt zu einer Bevorzugung von β₂-Adrenozeptoren.
• Die Hydroxylgruppen am Ring bestimmen ebenfalls die Affinität zu den jeweiligen Rezeptoren:
  • Eine hohe Affinität zu α-Adrenozeptoren ist z.B. an Hydroxylgruppen in 3,4-Position geknüpft, während eine Affinität zu β-Adrenozeptoren auch noch bei einer Substitution in 3,5-Position gegeben ist.
• Mit dem Verlust einer oder mehrerer OH-Gruppen sinkt die Rezeptoraffinität und somit die Quantität der direkten Wirkungen ab. Allerdings steigt gleichzeitig ihre indirekte sympathomimetische Wirkung.

Bedeutung einzelner Strukturmerkmale für die Pharmakokinetik

• Das Fehlen einer oder mehrerer Hydroxylgruppen erhöht die Lipophilie der Substanzen, sodass ihre Resorbierbarkeit aus dem Magen-Darm-Trakt steigt. 
  • Die Substanzen bleiben jedoch relativ hydrophil, da bei physiologischen pH-Werten der Stickstoff überwiegend protoniert vorliegt.
• Durch eine Änderung der Stellung der Hydroxylgruppen am aromatischen Ring (vgl. Orciprenalin) oder deren Substitution (vgl. Salbutamol) können die Substanzen vor einem schnellen Abbau durch COMT geschützt werden.
• Schutz vor einem Abbau durch die Monoaminoxidase (MAO) bietet der Einbau eines kleinen Alkyl-Restes an dem, dem Stickstoff benachbarten, C-Atom der Seitenkette (vgl. Ephedrin).
• Auch die Substitution des Stickstoffs mit einem größeren Rest als Methyl erschwert den Abbau durch MAO (verringert zusätzlich jedoch die Affinität zu α-Adrenozeptoren, s.o.).

www.BDsoft.de
pharm@zie
-
Bücher zum Thema Pharmazie bei Amazon