Ketotifen
Übersicht
Medizin
Typ
- Antiasthmatikum
- Antihistaminikum
- Mastzellenstabilisator
Indikationen
- Asthma bronchiale
- Langzeitprophylaxe v.a. bei allergischem Asthma
Arzneimittelinteraktionen
- Zentral dämpfende Substanzen, z.B. Sedativa,
Hypnotika, Ethanol
- Verstärkung der sedierenden Eigenschaften
- Orale Antidiabetika
- Gefahr einer (reversiblen) Thrombozytopenie
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
- Müdigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen (ca. 20 - 25 %, mit zunehmender Behandlungsdauer abklingend)
- Mundtrockenheit, Übelkeit (selten, mit zunehmender Behandlungsdauer abnehmend)
Anwendung
Dosierung
Tagesdosis 1 - 2 mg Einzeldosis 1 mg (?)
Dosierungshinweise
- Initial einmal täglich 1 mg abends. Nach 3 - 4 Tagen Erhöhung der Dosierung auf zweimal täglich 1 mg (morgens und abends jeweils 1 mg).
Anwendungshinweise
- Nicht zusammen mit oralen Antidiabetika einnehmen.
Patientenhinweise
Bemerkungen
- Verschreibungspflichtig
- Ketotifen sollte aufgrund mangelnder Erfahrungen nicht in der Schwangerschaft eingesetzt werden. Im Tierversuch zeigte die Substanz keine teratogenen Eigenschaften.
- Ketotifen ist liquorgängig, weshalb zentralnervöse Nebenwirkungen auftreten können.
Handelsnamen
- Astifat, Ketof, Ketotifen [...], Zaditen, Zatofug
Pharmakologie
Typ
- Antiasthmatikum
- Antihistaminikum
- Mastzellenstabilisator
Pharmakodynamik
Wirkmechanismen
- Neben einer H1-Rezeptor-antagonistischen Wirkung zeigt Ketotifen eine besondere Hemmwirkung auf die Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen und basophilen Granulozyten.
Pharmakokinetik
Bioverfügbarkeit (BVabs) 50 % Clearance (CLtot) Eliminationshalbwertszeit (t1/2) (aktiver Metabolit) ca. 20 h Extrarenale Eliminationsfraktion (Q0) 1,0 Plasmaproteinbindung (PB) 75 % Verteilungsvolumen (Vapp)
Resorption
- Ketotifen wird nach peroraler Applikation zu mehr als 80 % resorbiert.
Metabolisierung
- Die Substanz wird zu mehreren Metaboliten (u.a. einem N-Glucuronid) biotransformiert.
Exkretion
- Ketotifen wird, überwiegend in Form der Metaboliten, renal ausgeschieden.
Chemie
Strukturformel
Summenformel
C19H19NOS
Molekülmasse
- 309,43
IUPAC
- 9,10-Dihydro-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10-on
CAS-Nummer
Eigenschaften
Schmelzpunkt 151 - 153 °C
Synthese
- Ketotifen lässt sich ausgehend von Phthalsäureanhydrid und Thienylessigsäure synthetisieren. Unter der Anwesenheit von Natriumacetat und N-Methylpyrrolidin-2-on kuppeln diese miteinander. Durch Aufarbeitung mit Iodwasserstoff und rotem Phosphor erhält man die freie Carbonsäurefunktion:
+
- Durch Polyphosphorsäure wird Wasser abgespalten und der Ring geschlossen:
+ H2O
- Durch N-Bromsuccinimid führt man nun eine zweifache Bromierung durch.
- Anschließend wird unter dem Einfluss einer Base, z.B. KOH formal HBr abgespalten und man erhält die einfach bromierte Verbindung mit Doppelbindung im mittleren Ring:
- Es schließt sich eine Grignard-Reaktion zur Einführung des Substituenten an Position 4 an.
+
- Der Zusatz von Piperidin führt zur Substitution des Bromids gegen das leichter abzuspaltende Piperidin. Es wird temporär ein Enamine gebildet.
- Dieses wird durch saure Hydrolyse entfernt und führt zur Bildung der Ketofunktion und somit des Ketotifens:
+
+ H2O
