Noscapin

Synonym

  • Methoxyhydrastin, Narcotin

Übersicht

Medizin

Typ

Indikationen

  • Trockener Reizhusten

Kontraindikationen

  • Schwangerschaft

Arzneimittelinteraktionen

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Häufig

  • Kopfschmerzen, Benommenheit

Gelegentlich

  • Übelkeit, gastrointestinale Beschwerden
  • Urtikaria, Quincke-Ödem

Selten

  • Brustschmerzen, Luftnot
  • Halluzinationen

Bemerkungen

  • Noscapin hat normalerweise nur sehr geringes Nebenwirkungspotential. Viele der genannten Nebenwirkungen spielen erst bei (deutlichen) Überdosierungen eine wirkliche Rolle.

Anwendung

Dosierung

Tagesdosis 150 mg
Einzeldosis 50 mg

Bemerkungen

  • Verschreibungspflichtig

Handelsnamen

  • Capval

Pharmakologie

Typ

Pharmakologie

Wirkungseintritt ca. 45 - 120 min
Wirkungsdauer  

Wirkungen

  • Noscapin wirkt schwächer antitussiv als Codein und nicht selbst analgetisch. Es kann jedoch die analgetische Wirkung von Opioidanalgetika verstärken. 
  • Noscapin zeigt eine starke Hemmwirkung auf die Bildung der Mikrotubuli bei der Zellteilung und hat daher evtl. ein Einsatzpotential in der Krebstherapie. In Tierversuchen wurden z.T. sehr gute Reduktionen der Tumorvolumina bei gleichzeitig extrem geringen Nebenwirkungen gefunden. Die eingesetzten Dosierungen sind deutlich höher als beim Einsatz als Antitussivum (ca. 1000 - 3000 mg/d). Eine antiangiogene Wirkung wird ebenfalls diskutiert.
  • Noscapin kann die Freisetzung und/oder den Effekt von Bradykinin verringern, das auch bei Schlaganfällen freigesetzt wird und dort für einen großen Teil der Hirnschäden mitverantwortlich ist. In ersten Studien senkte die Gabe Noscapin die Mortalität nach einem Schlaganfall bereits in antitussiven Dosierungen deutlich. Über den gleichen Mechanismus hat die Substanz eine schwache, anregende Wirkung auf das Atemzentrum und wirkt außerdem leicht bronchodilatatorisch.

Wirkmechanismen

  • Noscapin wirkt als kompetitiver Agonist an σ-Rezeptoren. Man vermutet, dass es dadurch die analgetische Wirkung von opioiden Analgetika erhöhen kann. 
  • Die antitussive Wirkung wird wahrscheinlich durch Hemmung der Bradykinin-Freisetzung sowie eine direkte antagonistische Wirkung an (peripheren) Bradykinin-Rezeptoren erreicht.
  • Eine Bindung an zentrale Neurokinin-Rezeptoren ist ebenfalls beschrieben.
  • Noscapin zeigt eine Hemmwirkung auf HIF-1α, einen durch Hypoxie aktivierten Transkriptionsfaktor, der an der Angiogenese beteiligt ist.

Pharmakokinetik

Bioverfügbarkeit (BVabs) ca. 30 %
Clearance (CLtot) 22 ml/min/kg
Eliminationshalbwertszeit (t1/2) ca. 4,5 h
(andere Quelle) 2 h
(andere Quelle) ca. 2,6 h
Extrarenale Eliminationsfraktion (Q0) 0,9
Plasmaproteinbindung (PB)  
Verteilungsvolumen (Vapp) 4,7 L/kg

Resorption

  • Noscapin unterliegt nach peroraler Aufnahme und Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt einem relativ starken First-Pass-Effekt, der die Bioverfügbarkeit senkt normaler Dosen auf ca. 30 % senkt. 
    • Bei höheren Einzeldosen steigt die Bioverfügbarkeit überproportional an, wahrscheinlich weil einige der Metabolisierungswege gesättigt werden. Gleichzeitig sinken die relativen interindividuellen Unterschiede in der Bioverfügbarkeit. 

Metabolisierung

  • Noscapin wird in der Leber metabolisiert, wobei mehr als 20 verschiedene Metaboliten gefunden wurden.
  • Die meisten Abbauwege sind noch unbekannt, man vermutet aber verschiedene, sättigbare (enzymatische) Systeme. Sehr wahrscheinlich ist die Beteiligung von CYP2C9, da sich so die Interaktion mit Vitamin-K-Antagonisten erklären ließe.

Exkretion

  • Noscapin wird vor allem in Form seiner Metaboliten ausgeschieden. Die Ausscheidung unveränderten Noscapins über den Urin ist vernachlässigbar.

Toxikologie

LD50 (Maus, p.o.) 853 mg/kg
(Maus, i.p.) 581 mg/kg
(Maus, s.c.) 700 mg/kg
(Hund, i.v.) 52 mg/kg
Pregnancy category X

Bemerkungen

  • Die Einstufung von Noscapin als im ersten Trimenon der Schwangerschaft kontraindiziert beruht auf den Ergebnissen einer in vitro Untersuchung bei der eine potentiell genotoxische Wirkung gefunden wurde. In Tierversuchen konnte diese bis heute nicht gefunden werden, obwohl Dosen von bis zu 400 mg/kg/d eingesetzt wurden.

Chemie

Strukturformel

Summenformel

C22H23NO7

Molekülmasse

  • 413,421

IUPAC

  • (-)-3-(2-Methyl-6,7-methylendioxy-8-methoxy-1-isochinolyl)-6,7-dimethoxyphthalid
  • (3S)-6,7-Dimethoxy-3[(1R)-1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-2-methyl-6,7-methylen-dioxy-1-isochinolyl]phthalid
  • 6,7-Dimethoxy-3-(4-methoxy-6-methyl-7,8-dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isochinolin-5-yl)-3H-2-benzofuran-1-on

CAS-Nummer

  • 128-62-1

Eigenschaften

Schmelzpunkt 176 °C
(HCl) (Zersetzung) ca. 200 °C
Dichte 1,395 g/cm3
Löslichkeit (30 °C) 300 mg/L
pKS 6,2
pKB 10,7

Sonstige Eigenschaften

Bemerkungen

  • Noscapin ist ein Phthalidisochinolin-Alkaloid, das etwa 1 - 10 % der Alkaloidfraktion des Rohopiums aus Papaver somniferum darstellt.
  • Das Lacton ist instabil und wird im Alkalischen gespalten, wobei Noscapinsäure entsteht. Die Reaktion ist reversibel. Im Blut liegt das Gleichgewicht klar auf Seiten des Lactons, während in normalem Puffer sich die aufgrund des pH-Wertes erwarteten Gleichgewichte einstellen. Wahrscheinlich wird die Lactonform im Blut durch Plasmaproteinbindung bevorzugt.
  • Auch die Bindung zwischen C-1 und C-3', also den beiden großen Ringsystemen, ist instabil und kann gespalten werden. Hierzu sind allerdings verschärfte saure Bedingungen notwendig (Schwefelsäure, erhöhte Temperatur). Bei der Spaltung entstehen Cotarnin (4-Methoxy-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isochinolin) und Opiumsäure (6-Formyl-2,3-dimethoxybenzoesäure).

Analytik

Stas-Otto-Gang

Identität

Gehalt

IR-Spektrum

Massenspektrum

NMR-Spektrum

  • 400 MHz in CDCl3

UV-Spektrum

  • Absorptionsmaximum in HCl (0,1 mol/l) bei 312 nm (E = 90).
 

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