Carbamazepin

Synonyme

• Carbamazepine [engl.], Carbamazepinum [lat.]

Übersicht

• Medizin
  • Pharmakologie
• Chemie
  • Analytik

Medizin

Typ

• Antiepileptikum

Indikationen

• Fokale epileptische Anfälle, insbesondere fokal komplexe Anfälle
• Psychiatrische Störungen (z.B. manisch-depressive Erkrankungen, Aggressionsstörungen aufgrund von Demenz)
• Trigeminusneuralgie

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

• Übelkeit, Erbrechen
• Müdigkeit
• Leberschäden (5 - 10 %, meist reversibel)
• Anämie, aplastische (1 / 800.000)

Handelsnamen

• Carba[...],. Carbamazepin [...], Carbium, Espa-Lepsin, Finlepsin, Fokalepsin, Sirtal, Tegretal, Timonil

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Wirkungen

• Antikonvulsiv

• Bei Neuralgie und anderen neuropathischen Schmerzen, analgetisch durch Eingriff in die Signalweiterleitung.

• Schwach anticholinerg, antiarrhythmisch, antidepressiv, antidiuretisch, muskelrelaxierend und sedierend.

Wirkmechanismus

• Der genaue Wirkmechanismus der Substanz ist bislang noch ungeklärt.
• Man vermutet, dass Carbamazepin über eine Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle an den Axonen der Nervenzellen die Signalausbreitung behindert.

Pharmakokinetik

Bioverfügbarkeit (BVabs)	> 70 % (andere Quelle) ca. 80 %
Clearance (CLtot)	30 ml/min
Eliminationshalbwertszeit (t1/2)	18 - 65 h (aktiver Metabolit) 9 - 16 h
Extrarenale Eliminationsfraktion (Q0)	1,0 (aktiver Metabolit) 0,7
Plasmaproteinbindung (PB)	75 - 76 %
tmax	2 - 8 h
Verteilungsvolumen (Vapp)	ca. 1,4 L/kg

Resorption

• Carbamazepin wird nach peroraler Applikation relativ langsam aber insgesamt gut resorbiert.

Metabolisierung

• Bei der Metabolisierung wird Carbamazepin vor allem durch CYP3A4 u.a. zu Carbamazepin-10,11-Epoxid umgewandelt.
  • Dieser Metabolit wirkt ebenfalls antiepileptisch, wird jedoch vor allem als verantwortlich für die toxischen Effekte der Substanz angesehen. 

Bemerkungen

• Carbamazepin ist ein starker Induktor von CYP3A4. Da es auch über dieses Enzymsystem abgebaut wird, induziert es seinen eigenen Abbau. Dies führt dazu, dass die Clearance auf bis zu 90 ml/min ansteigt, während die Eliminationshalbwertszeit von durchschnittlich 36 h auf ca. 15 h sinkt.
• Carbamazepin inhibiert u.a. CYP2C19 und kann so den Abbau von z.B. Phenytoin behindern.

Toxikologie

LD50	(Maus, i.p.) 114 mg/kg

Chemie

Strukturformel

Summenformel

C₁₅H₁₂N₂O

Molekülmasse

• 236,269

IUPAC

• 5H-Dibenzol[b,f]azepin-5-carbamid

CAS-Nummer

• 298-46-4

Eigenschaften

Schmelzpunkt	189 - 193 °C (andere Quelle) 190,2 °C
Löslichkeit	17,7 mg/L
log P	2,3
pKS	7

Sonstige Eigenschaften

• Weißes bis fast weißes kristallines Pulver.
• Sehr schwer löslich in Wasser. Leicht löslich in Dichlormethan, wenig löslich in Aceton und Ethanol 96 %.
• Es existieren mehrere polymorphe Formen.

Synthese

• 2 Moleküle 1-Methyl-2-nitrobenzen werden mit Kaliumdichromat im Alkalischen zum Dimer oxidiert:

2

• Die Behandlung mit H₂ und Raney-Nickel führt zur Reduktion der Nitrogruppen.
• Durch Erhitzen wird Ammoniak abgespalten und so der Ring geschlossen:

+ NH₃

• Um die Doppelbindung einzuführen, muss zuvor die Aminogruppe geschützt werden. Dies geschieht durch Umsetzung mit Acetanhydrid:

+ +

• Anschließend wird durch N-Bromsuccinimid eine radikalische Substitution durchgeführt, die zur Bromierung des mittleren Rings führt:

• Durch Erwärmen mit KOH und Ethanol werden HBr und Essigsäure abgespalten, wodurch das freie 5H-Dibenzo[b,f]azepin entsteht:

• Die Behandlung mit Phosgen und anschließend mit Ammoniak führt zum fertigen Carbamazepin:

+ + HCl

---

 

+ 2 NH₃ + NH₄Cl

Analytik

Stas-Otto-Gang

• N-Phase (auch E-Phase, schwerlösliche Phase)

IR-Spektrum

NMR-Spektrum

• 400 MHz in CDCl₃

Massenspektrum

Sicherheit

Gefahrstoffklasse

Xn

R- und S-Sätze

R-Sätze	22-42/43
S-Sätze	22-36/37/39

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