Hydrochlorothiazid

Bioverfügbarkeit (BV_abs) 70 %
(andere Quelle) 50 - 60 %

Clearance (CL_tot) 350 ml/min

Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) 5,6 und 14,8 h
(andere Quelle) 6 - 8 h
(andere Quelle) 2,5 h

Extrarenale Eliminationsfraktion (Q₀) 0,05

Plasmaproteinbindung (PB) 65 %
(andere Quelle) 67,9 %

Verteilungsvolumen (V_app) 0,8 L/kg

Distribution

Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta und

Metabolisierung

Hydrochlorothiazid wird nur in geringem (< 5 %) Ausmaß im Körper metabolisiert.

Exkretion

Etwa 95 % der resorbierten Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.

Toxikologie

LD₅₀ (Maus, i.v.) 590 mg/kg
(Maus, i.p.) 578 mg/kg
(Maus, p.o.) > 8000 mg/kg
(Ratte, p.o.) 2750 mg/kg
(Ratte, p.o., andere Quelle) > 10000 mg/kg

Pregnancy category B

Chemie

Strukturformel

Summenformel

C₇H₈ClN₃O₄S₂

Molekülmasse

297,739

IUPAC

6-Chlor-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-sulfonamid-1,1-dioxid

CAS-Nummer

58-93-5

Eigenschaften

Schmelzpunkt (Zersetzung) 270 - 272 °C
(andere Quelle) 274 °C

Löslichkeit 722 mg/L

pK_S (pK_S1) 8,8 - 9,5
(pK_S1, andere Quelle) 8,6
(pK_S1, andere Quelle) 7,9
(pK_S2) 9,9 - 11,3
(pK_S2, andere Quelle) 9,2

Sonstige Eigenschaften

Weißes bis fast weißes, kristallines Pulver.
Sehr schwer löslich in Wasser (1:1000), schwer löslich in Ethanol (1:200), löslich in Aceton (1:20), löslich in Methanol, praktisch unlöslich in Dichlormethan und Diethylether.
Löslich in verdünnten Basen.

Synthese

Die Synthese beginnt mit Nitrobenzen, das zunächst katalytisch chloriert wird:

+ Cl₂ + HCl

Durch Reduktion, z.B. mit Zink / Salzsäure, erhält man 3-Chloranilin.

Die Umsetzung mit einem vierfachen Überschuss Chlorsulfonsäure führt zu einer zweifachen Chlorsulfonierung des Rings:

+ 4 + 2 HCl + 2 H₂SO₄

Durch Zusatz von Ammoniak werden beide Sulfonsäurechloride in Sulfonsäureamide umgewandelt:

+ 4 NH₃ + 2 NH₄Cl

Abschließend wird das eben erhaltene Produkt mit Formaldehyd umgesetzt, wodurch unter Ringschluss das fertige Hydrochlorothiazid entsteht:

+ + H₂O

Stabilität

Hydrochlorothiazid hydrolysiert in 4-Amino-6-chlor-m-benzen-disulfonamid und Formaldehyd. Die Hydrolyse ist säuren- und basenkatalysiert.
- Im pH-Bereich von 1,5 bis 8,2 ist die Reaktion weitgehend reversibel und HCT bevorzugend, bei höheren pH-Werten wird die Reaktion zu den Abbauprodukten bevorzugt, da das gebildete Formaldehyd durch Basenkatalyse zu Essigsäure und Methanol disproportioniert.
Die Hydrolyserate ist bei pH 7 am höchsten und nimmt zu den Minima bei pH 2.5 und pH 11.5 hin ab. Bei extremeren pH-Werten steigt sie wieder deutlich an. Als Grund für diese Kurvenform wird eine Veränderung des geschwindigkeitsbestimmenden Schritts bei verschiedenen pH-Werten angesehen.
Hydrochlorothiazid in wässriger oder alkoholischer Lösung zersetzt sich unter UV-Bestrahlung (insbesondere naher UV-Bereich) unter Austausch des Chloratoms durch ein H-Atom oder den Alkoholat- bzw. OH-Rest. Auch die Hydrolyse wird durch Licht begünstigt.
Die Zersetzung in Wasser ist langsamer als in Methanol und wird durch Sauerstoff inhibiert.

Analytik

Stas-Otto-Gang

E-Phase (auch schwerlösliche Phase)

Identität

Chromotropsäure-Reaktion
- Durch die zugesetzte Schwefelsäure wird aus dem Aminal Formaldehyd freigesetzt und das primäre aromatische Amin gebildet.
Diazotierungs-Kupplungs-Reaktion nach saurer Hydrolyse
- Bei der sauren Hydrolyse entsteht neben dem primären aromatischen Amin Formaldehyd.
Mandelins Reagens (gelb -> grün)
Konzentrierte Salpetersäure (gelb -> orange)

Gehalt

Titration in wasserfreiem Medium
- Als schwache Säure mit TBAH in Pyridin bei potentiometrischer Indikation, wobei beide Sulfonamidgruppen deprotoniert werden.
- 2 Äquivalente

IR-Spektrum

UV-Spektrum

Absorptionsmaxima in NaOH (0,1 mol/l) bei 222 nm (E = 950), 273 nm (E = 490) und 323 nm (E = 90).
Absorptionsmaxima in Methanol + Spuren von HCl bei 226 nm (E = 1280), 271 nm (E = 654) und 317 nm (E = 130).

www.BDsoft.de
pharm@zie
-
Bücher zum Thema Pharmazie bei Amazon