Lapatinib

Übersicht

• Medizin
  • Pharmakologie
• Chemie
  • Analytik

Medizin

Typ

• Zytostatikum
  • Tyrosinkinase-Inhibitor
    • ErbB1-Inhibitor (EGFR-Inhibitor)
    • ErbB2-Inhibitor (HER-2/neu-Inhibitor)

Indikationen

• Mammakarzinom
  • In Kombination mit Capecitabin bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, deren Tumore ErB2 (HER2) überexprimieren.

Kontraindikationen

Relative Kontraindikationen

• Schwere Leberfunktionsstörungen, schwere Nierenfunktionsstörungen
• Schwangerschaft, Stillzeit

Arzneimittelinteraktionen

• Induktoren und Inhibitoren von insbesondere CYP3A4, CYP3A5 / Substrate von CYP3A4 (z.B. Cisaprid, Pimozid, Chinidin) und CYP2C8 (z.B. Repaglinid) / Inhibitoren von p-Glykoprotein und BCRP
  • Schwankende Bioverfügbarkeit und potentiell verstärkte Nebenwirkungen der Arzneistoffe
• Arzneistoffe, die den pH-Wert des Magens erhöhen (z.B. Antazida, H⁺/K⁺-ATPase-Inhibitoren)
  • Verminderte Bioverfügbarkeit von Lapatinib

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Sehr häufig

• Diarrhoe (ca. 65 %), Übelkeit, Erbrechen
• Exantheme (ca. 28 %)
• Anorexie
• Müdigkeit

Häufig

• Verringerte linksventrikuläre Auswurffraktion
• Hyperbilirubinämie, Leberschäden

Ohne Angabe der Häufigkeit

• Hand-Fuß-Syndrom mit Parästhesien, Rötungen und Schwellungen

Anwendung

Dosierung

Tagesdosis	1250 mg
Einzeldosis	1250 mg

Dosierungshinweise

• 1250 mg einmal täglich in Kombination mit 2000 mg/m² Capecitabin.
  • Letzteres sollte in zwei Einzeldosen à 1000 mg im Abstand von 12 h an den Tagen 1 - 14 eines 21tägigen Behandlungszyklus aufgeteilt appliziert werden. Capecitabin sollte zu oder innerhalb von 30 min nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Anwendungshinweise

• Die Substanz sollte in einem Abstand von mindestens einer Stunde zu einer Mahlzeit eingenommen werden.
• Die Tagesdosis sollte nicht aufgeteilt werden.

Handelsnamen

• Tyverb

Pharmakologie

Typ

• Zytostatikum
  • Tyrosinkinase-Inhibitor
    • ErbB1-Inhibitor (EGFR-Inhibitor)
    • ErbB2-Inhibitor (HER-2/neu-Inhibitor)

Pharmakokinetik

Bioverfügbarkeit (BVabs)
Clearance (CLtot)
Eliminationshalbwertszeit (t1/2)	ca. 24 h
Extrarenale Eliminationsfraktion (Q0)
Plasmaproteinbindung (PB)	> 99 %
tmax	ca. 4 h
Verteilungsvolumen (Vapp)

Resorption

• Lapatinib wird nach peroraler Applikation unvollständig, dosisabhängig und variabel aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die gleichzeitige Einnahme zu einer Mahlzeit erhöht die Bioverfügbarkeit.

Distribution

• Lapatinib wird im Blut fast vollständig (> 99 %) an die Plasmaproteine Albumin und α₁-saures Glykoprotein gebunden transportiert.
• Die Substanz ist ein Substrat für p-Glykoprotein und BCRP. 

Metabolisierung

• Die Substanz wird umfassend in der Leber metabolisiert. An den Biotransformationsreaktionen sind vor allem die Cytochrom-P450-Enzyme CYP3A4 und CYP3A5 beteiligt. CYP2C19 und CYP2C8 spielen eine geringere Rolle.

Exkretion

• Die Substanz wird in Form ihrer Metaboliten vor allem mit den Fäzes ausgeschieden.

Bemerkungen

• Für CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 und CYP3A5 wurde eine Enzyminhibition nachgewiesen.
• Die Substanz ist darüber hinaus Substrat und Inhibitor für P-Glykoprotein.

Toxikologie

• Im Tierversuch war die Substanz teratogen und ging in die Muttermilch über.

Bemerkungen

• Anders als der ErbB2-Inhibitor Trastuzumab, ist Lapatinib auch auch oral verfügbar.

Geschichtliches

• In Deutschland seit dem 16. Juni 2008, zunächst unter Auflagen, zugelassen.

Chemie

Strukturformel

Summenformel

C₂₉H₂₆ClFN₄O₄S

Molekülmasse

• 581,07

IUPAC

• N-[3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)phenyl]- 6-{5-[4-(methylsulfonyl)-2-azabutyl]-2-furyl}chinazolin-4-amin

CAS-Nummer

• 231277-92-2

Eigenschaften

Schmelzpunkt
Siedepunkt	(760 mmHg) 750,7 °C
Dichte	1,381 g/cm3
pKS

Analytik

IR-Spektrum

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