Sitaxentan

Übersicht

• Medizin
  • Pharmakologie
• Chemie
  • Analytik

Medizin

Typ

• Endothelin-Rezeptor-Antagonist
  • Selektiver Endothelin-A-Rezeptor-Antagonist

Indikationen

• Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)

Kontraindikationen

• Leberfunktionsstörungen (die mit einer Erhöhung der Aminotransferase-Werte einhergehen).
• Gleichzeitige Therapie mit Ciclosporin
• Schwangerschaft, Stillzeit

Arzneimittelinteraktionen

• Wirkstoffe, die über CYP2C9 abgebaut werden
  • Die Plasmakonzentration der betroffenen Substanzen kann erhöht werden
• Vitamin-K-Antagonisten
  • Erhöhte Plasmakonzentration der Antikoagulantien
• PDE-5-Hemmers (z.B. Sildenafil)
  • Erhöhung der Plasmakonzentration des PDE-5-Hemmers
• Inhibitoren von P-Glykoprotein und OATP
  • Aufgrund seiner starken P-Glykoprotein- und OATP-Hemmung sollte Ciclosporin nicht zusammen mit Sitaxentan angewendet werden, da zu starke pharmakokinetische Interaktionen befürchtet werden.
  • Eine Kombination mit anderen potenten OATP-Inhibitoren (z.B. HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, HIV-Protease-Inhibitoren, viele Tuberkulostatika) sollte nur unter Kontrolle der Plasmakonzentrationen aller beteiligten Substanzen erfolgen.
• Orale Kontrazeptiva
  • Erhöhtes Thrombose-Risiko

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Sehr häufig (> 10 %)

• Kopfschmerzen (15 %)

Häufig (1 - 10 %)

• Periphere Ödeme (9 %)
• Verstopfte Nase (9 %), Nasenbluten
• Schlaflosigkeit
• Schwindelgefühl, Müdigkeit
• Gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung oder Diarrhoe, Oberbauchschmerzen, Dyspepsie)
• Hitzewallungen
• Muskelkrämpfe
• Blutbild- und Blutgerinnungsstörungen (erhöhter INR-Wert, verlängerte Prothrombinzeit)

Gelegentlich (0,1 - 1 %)

• Erhöhung der AST- und/oder ALT-Werte

Anwendung

Dosierung

Tagesdosis	100 mg
Einzeldosis	100 mg

Dosierungshinweise

• Eine Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörungen ist nicht erforderlich. Ebenso entfällt eine Dosisanpassung bei Patienten über 65 Jahren.

Anwendungshinweise

• Der Wirkstoff wird einmal täglich eingenommen. Die Einnahme kann unabhängig von Tageszeit und Mahlzeiten erfolgen.
• Aufgrund möglicher Teratogenität sollte die Substanz bei Frauen im gebärfähigen Alter nur bei Anwendung zuverlässiger Verhütungsmaßnahmen eingesetzt werden.

Bemerkungen

• Während der Therapie sollten regelmäßig die Leberwerte (insbesondere AST- und ALT-Werte) und die Hämoglobinkonzentration überprüft werden.
• Sitaxentan scheint hinsichtlich der Überlebensrate längerfristig Bosentan signifikant überlegen.

Handelsnamen

• Thelin

Pharmakologie

Typ

• Endothelin-Rezeptor-Antagonist
  • Selektiver Endothelin-A-Rezeptor-Antagonist

Pharmakodynamik

Wirkmechanismus

• Sitaxentan antagonisiert den Effekt des natürlichen Endothelins 1 selektiv an Endothelin-A-Rezeptoren (ET_A-Rezeptoren).
• Da Endothelin normalerweise eine starke Kontraktion der Blutgefäße in der Lunge auslöst, erreicht man durch eine Hemmung seiner Wirkung - bei konstanten gefäßerweiternden Stimuli anderer Mediatoren - eine Vasodilatation und eine Senkung des Blutdrucks in den Pulmonalarterien.

Bemerkungen

• Die Affinität von Sitaxentan zum Endothelin-A-Rezeptor (ET_A) beträgt etwa das 6.500fache der zum Endothelin-B-Rezeptor (ET_B).
• Die Hemmkonzentration (K_i) für den Endothelin-A-Rezeptor beträgt ca. 0,35 nmol/l.

Pharmakokinetik

Eliminationshalbwertszeit (t1/2)	ca. 10 h (andere Quelle) 5 - 7 h
Bioverfügbarkeit	70 - 100 %
tmax	1 - 4 h
Plasmaproteinbindung	> 99 %

Resorption

• Sitaxentan wird nach peroraler Applikation rasch und in hohem Ausmaß aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert.

Distribution

• Die Substanz wird zu mehr als 99 % an Plasmaproteine, überwiegend an Albumin, gebunden. Innerhalb des klinisch relevanten Bereichs ist die Plasmaproteinbindung konzentrationsunabhängig.
• Sitaxentan überwindet die Blut-Hirn-Schranke nicht und dringt auch nicht in Erythrozyten ein.

Metabolisierung

• Sitaxentan wird stark metabolisiert, wobei die Cytochrom-P450-Enzyme CYP2C9 und CYP3A4 eine wesentliche Rolle spielen.
• Die Metaboliten sind mindestens eine Zehnerpotenz weniger potente Antagonisten am Endothelin-A-Rezeptor, als die Ausgangssubstanz.

Exkretion

• 50 - 60 % der peroral zugeführten Dosis finden sich im Urin wieder. Der Rest wird über die Fäzes ausgeschieden. Nur weniger als 1 % des Wirkstoffs wird unverändert ausgeschieden.

Bemerkungen

• Bei Dosierungen über 300 mg pro Tag kommt es zu einer nicht linearen Pharmakokinetik mit übermäßig hohen Sitaxentan-Konzentrationen im Blut.
• Sitaxentan wirkt inhibitorisch auf CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 und CYP3A5.

Toxikologie

• Im Tierversuch zeigte Sitaxentan bei Ratten teratogene Wirkungen. Die Substanz ging hier ebenfalls in die Muttermilch über.

Chemie

Strukturformel

Summenformel

C₁₈H₁₅ClN₂O₆S₂

Molekülmasse

• 454,91

IUPAC

CAS-Nummer

Eigenschaften

Schmelzpunkt
pKS

Analytik

IR-Spektrum

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