Etacrynsäure
Übersicht
Medizin
Typ
Indikationen
- Ödeme
- Hypertonie
- Herzinsuffizienz (chronische und akute)
- Hyperkalzämie
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
- Herzrhythmusstörungen
- Hyperurikämie
- Hypokaliämie
- Hypokalzämie
- Hypomagnesiämie
- Hyponatriämie
- Diarrhoe, Magen-Darmbeschwerden
- Ototoxizität
- Thrombosen
- Verschlechterung der Glucosetoleranz
- Verschlechterung der Plasmalipid-Werte
Anwendung
Dosierung
Tagesdosis 50 mg
Bemerkungen
- Etacrynsäure hat die stärksten ototoxischen Nebenwirkungen aller auf dem Markt befindlichen Schleifendiuretika und daher eigentlich nur indiziert, wenn andere Schleifendiuretika aufgrund substanzspezifischer Unverträglichkeiten kontraindiziert sind.
Handelsnamen
- Hydromedin
Pharmakologie
Pharmakodynamik
Wirkungsmechanismen
- Etacrynsäure reagiert mit SH-Gruppen und hemmt daher
Ionentransport-Enzyme (basolateraler K+-Cl--Cotransporter
und Cl--Kanäle), die funktionell wichtige SH-Gruppen besitzen.
Hierzu gehören auch membranständige ATPasen.
- So hemmt das Cystein-Konjugat den Na+-K+-2Cl--Cotransporter.
- Daher ist die Wirkung von Etacrynsäure auch gerade in Nephronabschnitten
nachzuweisen, in denen Na+ transportiert werden muss:
- Im proximalen Tubulus
- Im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife
- Im Beginn des distalen Konvolut.
- Auch im Falle der Etacrynsäure verbietet sich eine Kombination mit ototoxisch wirkenden Antibiotika, da schon die alleinige Therapie mit Etacrynsäure zu Hörstörungen führen kann. Die Substanz wird aus diesem Grund kaum noch verwendet.
Pharmakokinetik
Bioverfügbarkeit (BVabs) > 90 % Clearance (CLtot) Eliminationshalbwertszeit (t1/2) 1 - 4 h Extrarenale Eliminationsfraktion (Q0) 0,75 Plasmaproteinbindung (PB) > 90 % Verteilungsvolumen (Vapp)
Chemie
Strukturformel
Summenformel
C13H12Cl2O4
Molekülmasse
- 303,14
IUPAC
- 2,3-Dichlor-4-(2-ethylacryloyl)phenoxyessigsäure
CAS-Nummer
- 58-54-8
Eigenschaften
Schmelzpunkt 123 - 124 °C pKS 3,5 λmax (methanolische HCl) 270 nm
(NaOH) 227, 280 nm
Sonstige Eigenschaften
- Weißes bis fast weißes, geruchloses, kristallines Pulver.
- Sehr schwer löslich in Wasser, löslich in Aceton (1:10), Dichlormethan (1:25), Diethylether (1:10) und Ethanol (1:10).
Synthese
- 2,3-Dichlorphenol und Chloressigsäure werden miteinander umgesetzt:
+
- Durch Friedel-Crafts-Acylierung mit Butansäurechlorid wird das nächste Zwischenprodukt erhalten:
+
+ HCl
- Die noch fehlende Methylengruppe wird mit Formaldehyd und Dimethylamin über eine Mannich-Reaktion eingeführt. Die α,β-ungesättigte Carbonylverbindung, die die fertige Etacrynsäure darstellt, erhält man durch anschließendes Erhitzen im Vakuum:
+
+ H2O
+
Analytik
Stas-Otto-Gang
Identität
- Chromotropsäure-Reaktion
(violett)
- Die Substanz muss zuvor mit Lauge versetzt werden. Es kommt zur Anlagerung von OH- an das außen liegende positivierte C-Atom des α,β-ungesättigten Ketons.
- Von diesem Produkt lassen sich mehrere mesomere Grenzformen formulieren, wobei sich die negative Ladung auch am α-C-Atom zur Carbonylfunktion befinden kann.
- Dieses greift nun nukleophil ein positiviertes C-Atom eines weiteren Moleküls Etacrynsäure an und kuppelt mit diesem.
- Das entstandene Dimer spaltet im Alkalischen Formaldehyd ab und wird selbst zum Diketon.
- Jetzt kann die normale Chromotropsäure-Reaktion angeschlossen werden.
- Konzentrierte Schwefelsäure (gelbgrün)
- Kaliumpermanganat-Probe im neutralen Milieu
- Nachweis organischer Säuren
- Froehdes Reagens (lindgrün)
- Iod-Azid-Reaktion
Gehalt
- Alkalimetrie
- Titration als einwertige Säure mit Natronlauge bei potentiometrischer Indikation.
- 1 Äquivalent
- Bromatometrie
(elektrophile Addition)
- Es wird nur die Doppelbindung des Alkens bromiert, der Ring reagiert nicht.
- 2 Äquivalente
UV-Spektrum
- Absorptionsmaxima in NaOH (0,1 mol/l) bei 225 nm (E = 500) und 275 nm (E = 170).