ACE-Hemmer

Synonyme

Angiotensin-Konversionsenzym-Hemmer, Konversionsenzym-Hemmer

Übersicht

Medizin
- Pharmakologie

Medizin

Typ

Antihypertensiva

Definition

Antihypertensiva, deren Wirkung vorwiegend auf einer Hemmung des Angiotensin-Converting-Enzyme und somit der Reduktion von vasokonstriktorisch wirkendem Angiotensin II beruht.

Indikationen

Hypertonie
- ACE-Hemmer verhindern die Progression und bewirken eine teilweise Remission hypertensiver Folgeschäden an Herz und Nieren. In Studien senken sie nachweislich die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Obwohl sie im Normalfall nephroprotektiv sind, können sie bei manchen Patienten zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion bis hin zum akuten Nierenversagen führen.

Kontraindikationen

Absolute Kontraindikationen

Nierenarterienstenose (beidseitig oder bei Einzelniere)
- Da dort die glomeruläre Filtrationsrate nur bei bestehender Kontraktion durch Angiotensin II aufrecht erhalten wird. Beim Wegfall dieses Effekts kann es zur Niereninsuffizienz kommen.
Nierentransplantation
Primärer Hyperaldosteronismus
Schwangerschaft, Stillzeit
- Einschränkung der Fruchtwasser und Milchproduktion

Relative Kontraindikationen

Autoimmun- und Kollagenkrankheiten
Nierenfunktionsstörungen
- Bei bestehender Nierenfunktionsstörung sind die Gefahren der sonst sehr seltenen Nebenwirkungen (z.B. akutes Nierenversagen, Leukopenie) deutlich erhöht.
Obstruktive Lungenerkrankungen

Arzneimittelinteraktionen

Allopurinol
- Bei gemeinsamer Einnahme evtl. leicht erhöhtes Risiko für immunologische Reaktionen wie Leukopenie oder Stevens-Johnson-Syndrom, insbesondere bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz
Antihypertensiva
- Gegenseitige Verstärkung der antihypertensiven Wirkung
Kaliumsparende Diuretika (z.B. Aldosteronantagonisten), Kaliumsalze, Ciclosporin
- Gefahr von Hyperkaliämien
Lithium
- Erhöhung der Lithium-Plasmakonzentration
Narkotika
- Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung
Nicht-steroidale Antiphlogistika
- Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung und mögliche Nierenfunktionsstörungen
  - Nicht-steroidale Antiphlogistika führen zu einer verminderten Produktion von Prostacyclin (PGI₂), das am Vas afferens des Glomerulums normalerweise gefäßerweiternd wirkt. Die Verminderung der PGI₂-Produktion sorgt somit also für einen verminderten Blutfluss in die Glomeruli, einen geringeren Perfusionsdruck und eine verminderte Diurese. Die verminderte Diurese bewirkt eine stärkere Na⁺- und Wasserretention mit nachfolgend erhöhtem Blutdruck. Der verminderte Perfusionsdruck durch verminderten Bluteinstrom kann außerdem in Kombination mit der durch den ACE-Hemmer verursachten Gefäßerweiterung auf der efferenten Seite des Glomerulus - mit der Folge eines leichteren Blutabstroms - den Perfusionsdruck soweit absenken, dass Nierenfunktionsstörungen bis hin zum akuten Nierenversagen auftreten können.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Reizhusten (5 - 15 % der Patienten)
- Der Reizhusten klingt Tage bis Wochen nach Absetzen des ACE-Hemmers ab. Ein Wechsel des Arzneistoffs innerhalb der Gruppe bringt meist kein Verschwinden des Hustens, da eine hohe Kreuzreaktivität besteht.
Geschmacksstörungen (1 %)
Allergische Hautreaktionen (1 %)
Hyperkaliämie (selten)
- ACE-Hemmer behindern die Synthese von Angiotensin II und nachfolgend Aldosteron, das sonst u.a. die Ausscheidung von Na⁺ auf Kosten von K⁺ fördert. Da nun also weniger Na⁺ ausgeschieden wird, bleibt auch mehr K⁺ im Körper zurück.
Nierenfunktionsstörungen (selten) bis zum akuten Nierenversagen (sehr selten)
- Insbesondere bei Stenose der Nierenarterien von Bedeutung, daher dann kontraindiziert.
- Durch fehlendes Angiotensin II distal des Nephrons sinkt der Perfusionsdruck im Tubulusapparat, was zur Einschränkung der Filtrationsleistung führt. Bei normaler Nierenfunktion ist der Einfluss von Angiotensin II gering, weshalb hier keine Probleme zu erwarten sind. Ist die Filtrationsleistung jedoch auf eine starke Konstriktion am Vas efferens angewiesen, kann dieser Effekt kritisch werden.
Angioneurotisches Ödem (< 0,1 %)
Leukopenie (Neutropenie, 0,04 - 0,06 %)
Agranulozytose (0,04 - 0,06 %)
Proteinurie (0,04 - 1,4 %)
Kopfschmerzen
Übelkeit
Schwindelgefühl
Hypotonie
- Bei Patienten mit stark aktiviertem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, z.B. nach Vorbehandlung mit Diuretika, stärkeren Wasser- und Elektrolytverlusten und schwerer Herzinsuffizienz, kann es zu einer massiven Blutdrucksenkung kommen. In diesen Fällen muss einschleichend und mit niedriger Dosierung therapiert werden.
Diarrhoe
Muskelkrämpfe
Photosensibilisierung
Cholestase

Anwendung

Dosierung

Die üblichen Dosierungen sind bei den einzelnen Substanzen angegeben.
Bei Niereninsuffizienz ist die Dosis zu reduzieren.

Äquivalenzdosen

Arzneistoff Äquivalenzdosierung

Benazepril 10 mg

Captopril 2 ∙ 25 mg

Cilazapril ≤ 5 mg

Enalapril 10 mg

Fosinopril 20 mg

Lisinopril 10 mg

Perindopril 4 mg

Quinapril 10 mg

Ramipril ≤ 5 mg

Spirapril 6 mg

Trandolapril 2 mg

Patientenhinweise

Bemerkungen

Eine Kombination mit einem Thiazid-Diuretikum zur Verstärkung der antihypertensiven Wirkung ist sinnvoll. Der Hyperkaliämiegefahr des ACE-Hemmers wird dadurch durch die verstärkte Kaliumausscheidung durch das Thiazid-Diuretikum begegnet.
Eine Kombination mit einem Renin-Inhibitor oder einem AT₁-Rezeptor-Antagonisten ist meist nicht sinnvoll. Es wurden vermehrt Blutdruckabfälle, Hyperkaliämien und Störungen der Nierenfunktion beschrieben.

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Wirkungen

Nachlastsenkung (v.a. durch periphere Vasodilatation)
Rückbildung von Hypertrophien des linken Ventrikels und der Media der Gefäße
Senkung des intraglomerulären Drucks
Verbesserte Dehnbarkeit der großen Gefäße
Verbesserung einer Glumerulosklerose
Verringerung einer Proteinurie
Erhöhte Ausscheidung von Na⁺ und Wasser
Erhöhung von Schlagvolumen und HZV

Wirkmechanismen

Der Angriffspunkt der ACE-Hemmer liegt im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System.
Hier verhindern sie durch kompetitive Blockade des Angiotensin-Converting-Enzyme die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II.
- Der molekulare Wirkmechanismus liegt in einer Interaktion einer SH- oder COOH-Gruppe des ACE-Hemmers mit Zn²⁺ im aktiven Zentrum des Enzyms.
Da nun weniger vasokonstriktorisch wirksames Angiotensin II vorhanden ist, sinkt der periphere Gefäßwiderstand und es kommt zu einer Verringerung des Blutdrucks.
- Die Blutdrucksenkung führt indirekt auch zu einer verminderten Aktivierung des Sympathikus.
Durch die verringerte Bildung von Angiotensin II sinkt auch die Produktion von Aldosteron, was die antihypertensive Wirkung verstärkt und einen schwach diuretischen Effekt hat.
ACE-Hemmer verzögern auch den Abbau vasodilatierend wirkender Kinine (z.B. Bradykinin), da die für deren Biotransformation verantwortliche Kininase II mit dem Angiotensin-Converting-Enzyme identisch ist. Diese Wirkung ist wahrscheinlich für den häufig auftretenden Reizhusten als eine der unerwünschten Arzneimittelwirkungen verantwortlich.
Da Angiotensin II auch durch andere lokale Enzyme im Herzen und den Gefäßen gebildet werden kann, inhibieren ACE-Hemmer die Produktion und Wirkung von Angiotensin II nicht komplett.
Bei längerer Anwendung kommt es aufgrund einer fehlenden negativen Rückkopplung auf die Neubildung von Renin und Angiotensin I zu einer Erhöhung der Plasma-Renin-Aktivität und der Angiotensin-I-Plasmakonzentration.

Vorteile

Beim plötzlichen Absetzen des Arzneimittels ist - anders als z.B. bei β-Adrenozeptor-Antagonisten - keine Rebound-Hypertonie zu erwarten.
Beim Vergessen einer einzelnen Tagesdosis bleibt die antihypertensive Wirkung weitgehend bestehen.
Keine NaCl-Retention
Keine Reflextachykardie
Keine Tachyphylaxie

Pharmakokinetik

Bis auf Captopril und Lisinopril stellen die derzeitigen ACE-Hemmer Prodrugs dar, aus denen der eigentliche Wirkstoff durch Hydrolyse des Esters gebildet wird.
Lisinopril wird nach oraler Gabe nur zu ca. 25 %, alle anderen Substanzen zu deutlich höheren Anteilen schnell und gut resorbiert.
Die Wirkhalbwertszeiten der ACE-Hemmer sind, bis auf die Ausnahme Captopril, so hoch, dass eine einmal tägliche Gabe ausreicht.
Die Elimination der ACE-Hemmer erfolgt vorwiegend renal (über glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion), einzig Fosinopril wird zu etwa gleichen Anteilen renal und biliär ausgeschieden.

Geschichtliches

1965 wurde im Gift der in Brasilien vorkommenden Schlange Bothrops jararaca ein Peptid entdeckt, das das Angiotensin Converting Enzyme hemmt. Auf Basis dieser Entdeckung begann man mit der Entwicklung der ACE-Hemmer.
1974 wurde mit Captopril der erste ACE-Hemmer in die Therapie eingeführt.
Die klinisch bedeutsamen ACE-Hemmer gleichen sich chemisch dahingehend, dass sie strukturell mit der Aminosäuresequenz Phenylalanin-Alanin-Prolin verwandt oder von ihr abgeleitet sind.
Die einzelnen Substanzen unterscheiden sich praktisch nur in ihrer Pharmakokinetik.

Beispiele

Substanzen

Siehe auch:
- AT₁-Rezeptor-Antagonisten

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