Clotrimazol
Übersicht
Medizin
Typ
Indikationen
- Dermatomykosen
- Vaginalmykosen
- Zum Teil auch bakterielle Hauterkrankungen, z.B. Erythrasma
Kontraindikationen
Systemische Anwendung (obsolet)
- Die systemische Anwendung von Clotrimazol ist obsolet! Als Nebenwirkungen
traten z.B. Magen-Darm-Beschwerden, verstärkter Harndrang, Depressionen und
Leberschäden auf .
Topische Anwendung
- Topisch angewandt praktisch keine, es kann jedoch beim Auftragen
vorübergehend zu Hautrötungen, Juckreiz, Brennen oder Hautreizungen
kommen, wobei diese meist auf die in der Formulierung verwendeten
Hilfsstoffe zurückzuführen sind.
Anwendung
| Tagesdosis |
entfällt |
| Einzeldosis |
entfällt |
Anwendungshinweise
- Cremes oder Lösungen zum Auftragen auf die betroffenen Hautstellen
sollten in der Regel 1 - 3mal täglich über mindestens 3 - 4 Wochen auf die betroffenen
Hautstellen aufgebracht werden.
- Die Behandlung sollte auch nach dem Verschwinden der Symptome noch ca. 2
Wochen fortgeführt werden, so dass in der Regel eine Gesamttherapiedauer
von 4 - 6 Wochen zu erwarten ist.
Bemerkungen
- Clotrimazol ist allgemein gut verträglich und erzielt bei den meisten
Indikationen Heilungsraten von 85 - 90 %.
- Klinisch relevante Resistenzen sind bislang sehr selten, einzig für
Candida glabrata, dem häufigsten Erreger vaginaler Infektionen, werden sie
häufiger beschrieben.
- Nicht verschreibungspflichtig (gilt für die meisten Präparate)
- Antifungol, Canesten, Cloderm, Cutistad, Desenex, Mycofug
Pharmakologie
Typ
Wirkspektrum
Wirktyp
- Fungistatisch (erst in höheren, meist nicht erreichten Konzentrationen,
auch fungizid)
Wirkungsmechanismus
- Die Substanz hemmt die Ergosterol-Biosynthese, durch Hemmung des dafür
essentiellen Enzyms Lanosterol-14α-demethylase.
- Diese katalysiert die Bildung von Desmethylsterol aus Lanosterol.
- Da es sich bei Ergosterol um einen wichtigen Bestandteil der
Zellmembran von Pilzen handelt, kommt es durch diese Wirkung zu einer
Schädigung des Membranaufbaus.
- Daneben bindet Clotrimazol auch direkt an Phospholipide der Zellmembran
und führt so ebenfalls zu Störungen der Membranstruktur und einer
erhöhten Permeabilität der Zellmembran.
- Bei Konzentrationen von etwa 1 - 5 mg/l hat praktisch nur der erstgenannte
Effekt klinische Bedeutung, so dass die Substanz hier rein fungistatisch
wirkt. Erst bei Konzentrationen oberhalb 10 mg/l führt der zweitgenannte
Effekt dazu, dass nun fungizide Wirkungen auftreten.
- Clotrimazol wirkt, anders als z.B. Nystatin, nicht gegen ruhende
Pilzsporen.
Bemerkungen
- Clotrimazol ist ein nur topisch angewandtes Antimykotikum
mit Wirkung gegen Dermatophyten,
Hefen und Schimmelpilze.
Es ist in diversen Darreichungsformen im Handel, z.B. Cremes, Lösungen oder
Vaginaltabletten.
- Von einer systemischen Anwendung wird aufgrund stärkerer unerwünschten
Arzneimittelwirkungen, stark schwankender Resorptionsquoten und
insbesondere einer Selbstinduktion der Biotransformation
in der Leber abgesehen.
- Die Substanz zeigt auch Wirkungen gegen einige grampositive Bakterien, so
dass es sich auch bei einigen durch Bakterien hervorgerufenen
Hauterkrankungen einsetzen lässt.
- Ein Einsatz gegen Trichomonaden (Trichomonas vaginalis) ist ebenfalls
möglich, allerdings ist Clotrimazol hier deutlich weniger effektiv als z.B.
Metronidazol und muss in deutlich höherer Konzentration als gegen
Pilzerkrankungen eingesetzt werden. Clotrimazol ist hier also nur Mittel der
ferneren Wahl.
- Clotrimazol nach oraler Gabe zu etwa 90 % resorbiert.
- Bei einer Applikation auf unverletzte Haut oder Schleimhaut liegt die Resorption
unter 0,5 %, so dass keine systemischen Effekte zu erwarten sind.
- Die Verteilung oral aufgenommenen Clotrimazols erfolgt innerhalb von etwa
4 h, wobei zunächst eine Diffusion in alle Gewebe festzustellen ist. Nach
25 h beobachtet man die höchsten Wirkstoffkonzentrationen im Fettgewebe,
den Nebennieren, der Leber und der Haut.
- Clotrimazol wird in der Leber metabolisiert, wobei als wichtigste
Abbauprodukte 2-Chlorophenyl-4-hydroxyphenyl-phenyl-methan,
2-Chlorophenyl-4-hydroxyphenyl-phenyl-methanol
2-Chlorophenyl-bis-phenyl-methan und 2-Chlorophenyl-bis-phenyl-methanol
entstehen.
- Clotrimazol hemmt wie die meisten Azol-Antimykotika bestimmter
Cytochrom-P450-Isonzyme, insbesondere CYP3A4.
- Clotrimazol und seine Metaboliten werden weit überwiegend (ca. 90 %)
biliär ausgeschieden, der Rest renal, ausgeschieden.
| Pregnancy Category |
(topisch) B
(oral) C |
| LD50 (p.o., Ratte) |
708 - 923 mg/kg |
| LD50 (intraperitoneal, Ratte) |
347 - 445 mg/kg |
Bemerkungen
- Es liegen keine Hinweise auf karzinogene Wirkungen vor.
- Embryotoxische Wirkungen waren im Tierversuch erst bei oraler
Verabreichung des 100fachen der üblichen therapeutischen Dosis nachzuweisen
und sind somit bei vorschriftsmäßiger Anwendung nicht zu erwarten.
- Clotrimazol gilt als Mittel der Wahl zur Behandlung von Pilzinfektionen
während und nach der Schwangerschaft. Dennoch wird v.a. für die vaginale
Anwendung im ersten Drittel der Schwangerschaft eine strenge
Indikationsstellung gefordert.
- Es ist nicht ausreichend geklärt, ob die Substanz in die Muttermilch
übergeht. Während der Stillzeit gilt eine strenge Indikationsstellung für
eine Behandlung von Pilzinfektionen im Bereich der Brustwarzen.
Geschichtliches
- Clotrimazol wurde ab ca. 1967 zunächst unter der Bezeichnung Bay b 5097
bei der Bayer AG entwickelt und 1973 in Deutschland unter dem Markennamen
Canesten® zugelassen. Der US-Patentantrag nennt als Erfinder
Karl Heinz Büchel, Manfred Plempel und Erich Regel.
- 1977 wurde die Verschreibungspflicht für die meisten Präparate und
Darreichungsformen aufgrund der guten Verträglichkeit aufgehoben.
Chemie
Strukturformel
C22H17ClN2
IUPAC
- 1-[(2-Chlorphenyl)diphenyl-methyl]-1H-imidazol
Synonyme
- 1-(2-Chlortrityl)imidazol
Eigenschaften
Gehaltsanforderung (Ph.Eur.)
- Clotrimazol enthält mindestens 98,5 und höchstens 100,5 %
1-(2-Chlortrityl)imidazol, berechnet auf die getrocknete Substanz.
Sonstige Eigenschaften
Synthese
- Die Synthese von Clotrimazol erfolgt durch nucleophile Substitution (SN1-Mechanismus)
von Imidazol mit o-Chlortritylchlorid.
- Das so hergestellte Clotrimazol wird durch Zugabe von Aktivkohle und
anschließende Druckfiltration gereinigt. Beim Erkalten der filtrierten
Acetonlösung kristallisiert es aus und wird dann mehrfach mit Aceton und
Wasser gewaschen.
Bemerkungen
- Das pH-Stabilitätsoptimum für Clotrimazol liegt im Bereich von pH 8 - 9.
Bei niedrigereen pH-Werten wird die Substanz langsam durch hydrolytische
Zersetzung deaktiviert.
- Für pH 9 (50 °C) wird keine Abbau bereichtet, für pH 7 (25°C) eine
Halbwertszeit von 242 d und für pH 4 (25 °C) schließlich eine von nur
20 d. Bei Clotrimazol-haltigen Rezepturen ist daher entweder der pH-Wert
oder die Verwendbarkeitsangabe entsprechend anzupassen!
Analytik
Identität
Gehalt
UV-Spektrum
- Absorptionsmaximum in HCl 0,1 mol/l bei 262 nm (E = 25).
Sicherheit
Gefahrstoffklasse
Xn |
R- und S-Sätze
Ökologie
- Pro Jahr werden Für Clotrimazol werden in der EU etwa 20 Tonnen
Clotrimazol verbraucht. Diese wurden 2006 etwa je zur Hälfte in einer
Produktionsanlage innerhalb der EU hergestellt bzw. importiert.
- Bezogen auf die im EU Technical Guidance Document (EU TGD) definierten
Standards, erfüllt Clotrimazol die die Kriterien Persistenz (Persistence,
Halbwertzeit in der Umwelt von mehr als 60 Tagen) und Toxizität (Toxicity,
Crustaceen als sensitivste Stufe in der Nahrungskette), nicht jedoch das
Kriterium Bioakkumulation (Bioaccumulation, basierend auf dem
Bioconcentration Factor for Fish, BCF).
- Clotrimazol wird aufgrund des Verhältnisses zwischen abgeschätzter
Konzentration in der Umwelt (Predicted Environmental Concentration, PEC) und
abgeschätzter Nicht-Effekt-Konzentration (Predicted No Effect Concentration,
PNEC) nicht als PBT-Substanz (Persistent Bioaccumulative and Toxic) nach EU
TGD eingestuft.
- Während der Produktion und Verarbeitung erfolgen bei normalen Ablauf
keine nennenswerten Freisetzungen von Clotrimazol in die Umwelt.
- Es wird geschätzt, dass etwa 17,8 kg/d ins Abwasser gelangen (bezogen auf
das Gebiet der EU).
|