Isoniazid

Synonyme

• Isonicotinsäurehydrazid (INAH), Isonicotinhydrazid (INH)

Übersicht

• Medizin
  • Pharmakologie
• Chemie
  • Analytik

Medizin

Typ

• Antituberkulotikum

Indikationen

• Infektionen mit Mycobakterien, insbesondere Mycobacterium tuberculosis (Tuberkulose), Mycobacterium bovis und Mycobacterium kansasii.

Kontraindikationen

Absolute Kontraindikationen

• Schwere Leberfunktionsstörungen
• Störungen der Hämatopoese

Relative Kontraindikationen

• Epilepsie
• Psychosen
• Periphere Neuropathie

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

• Periphere Neuropathie
• Erhöhung der Transaminasen
• Akne
• Leukopenie
• Mikrohämaturie

Anwendung

Dosierung

Tagesdosis

5 - 10 mg/kg

Patientenhinweise

Bemerkungen

• Isoniazid reagiert im Körper mit Pyridoxal zu einem Hydrazon. Dadurch kann es zu einem Mangel an Pyridoxalphosphat kommen, was längerfristig zu Vitamin-B₆-Mangelerscheinungen führen kann. Die zusätzliche Einnahme von Vitamin B₆ während einer Therapie mit Isoniazid wird daher empfohlen.

Handelsnamen

• Isozid, Tebesium

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Wirktyp

• Bakteriostatisch bis bakterizid
  • Der genaue Typ ist abhängig von der erreichten Konzentration am Zielorganismus und davon, ob sich dieser schnell oder langsam teilt. Bei sich schnell teilenden Mycobakterien ist die Substanz eher bakterizid, bei sich langsam teilenden eher nur bakteriostatisch.

Wirkmechanismen

• Isoniazid inhibiert die Synthese von Mycolsäure in der Bakterienzelle. Da Mycolsäure ein essentieller Bestandteil der Bakterienzellwand ist, wird so die das Wachstum und die Vermehrung der Bakterien gehemmt.
• Eine weitere, für Isoniazid spezifische Wirkung ist eine Inhibition von InhA, der Enoyltransferase von Mycobacterium tuberculosis. Isoniazid bindet dafür kovalent an den Cofaktor des Enzyms, das NAD. Dieses INH-NAD-Addukt wirkt nun als Inhibitor der InhA.

Pharmakokinetik

Bioverfügbarkeit (BVabs)	90 %
Clearance (CLtot)	(MS) 360 ml/min (ML) 150 ml/min
Eliminationshalbwertszeit (t1/2)	(MS) 1,3 h (ML) 3,3 h
Extrarenale Eliminationsfraktion (Q0)	(MS) 0,9 (ML) 0,7
Plasmaproteinbindung (PB)	0 %
Verteilungsvolumen (Vapp)	0,7 L/kg

M_S = schnelle Acetylierer, M_L = langsame Acetylierer

Resorption

• Die Substanz wird nach peroraler Applikation fast vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert, unterliegt jedoch einem First-pass-Effekt, der die Bioverfügbarkeit herabsetzt.
  • Die Einnahme zu Nahrung vermindert die Bioverfügbarkeit signifikant, weshalb eine Einnahme mindestens 30 min vor einer Mahlzeit zu empfehlen ist.

Distribution

• Die Substanz zeigt je nach Quelle keine bis nur sehr geringe Plasmaproteinbindungen (deutlich unter 10 %).

Metabolisierung

• Die Substanz wird in der Leber zunächst durch die N-Acetyltransferase Typ 2 (NAT2) zu N-Acetylisoniazid metabolisiert.
  • Die Geschwindigkeit dieser Reaktion ist aufgrund genetischer Polymorphismen der N-Acetyltransferase nicht bei jedem Patienten gleich. Man unterscheidet schnelle und langsame Metabolisierer, die stark unterschiedliche Eliminationshalbwertszeiten zeigen.
• N-Acetylisoniazid wird anschließend in Isonicotinsäure und Monoacetylhydrazin umgewandelt.
• Das dadurch entstandene Monoacetylhydrazin kann, katalysiert von CYP2E1, durch N-Hydroxylierung zu einem reaktiven Metaboliten umgewandelt werden, der mit der Lebertoxizität von Isoniazid in Verbindung gebracht wird.
  • Problematisch ist hier, dass Isoniazid CYP2E1 induziert und so seine eigene Toxizität verstärkt.

Bemerkungen

• Isoniazid ist ein Prodrug, das zunächst durch die bakterielle Eisen(III)-KatG-Katalase-Peroxidase aktiviert werden muss. Das Enzym reagiert zunächst mit dem Hydrazinteil des Moleküls und formt dann mit dem Sauerstoff einen Sauerstoff-Eisen-Enzymkomplex.

Chemie

Strukturformel

Summenformel

C₆H₇N₃O

Molekülmasse

• 137,139

IUPAC

• Pyridin-4-carbohydrazid

CAS-Nummer

• 54-85-3

Eigenschaften

Schmelzpunkt	170 - 174 °C (andere Quelle) 171,4 °C
Löslichkeit (H2O)	140 mg/mL
log P	-0,8
pKS	(pKS1, Pyridin-Stickstoff) 1,82 (pKS2, primäres Amin) 3,54 (pKS3, NH-Gruppe) 10,77

Gehaltsanforderung (Ph.Eur.)

• Isoniazid enthält mindestens 99,0 und höchstens 101,0 % Isonicotinsäurehydrazid, berechnet auf die getrocknete Substanz.

Sonstige Eigenschaften

• Weißes, kristallines Pulver oder farblose Kristalle.
• Leicht löslich in Wasser (1:8), wenig löslich in Ethanol (1:45), schwer löslich in Aceton (1:1000) und Chloroform, sehr schwer löslich in Diethylether, praktisch unlöslich in Dichlormethan.

Analytik

Stas-Otto-Gang

• W-Phase (auch PB-Phase)

Identität

• Fehling-Reaktion
  • Ausfällung bereits bei Raumtemperatur (dauert einige Minuten).
• Reduktion von Kaliumpermanganat-Lösung
• Tollens-Reaktion
• Zincke-König-Spaltung
  • Der äußere Stickstoff des Hydrazids ist basischer als der des Pyridins, weshalb es auch hier zu einer Kupplung mit dem Reagenz kommt. Es entsteht eine bräunliche Farbe, die beim Verdünnen mit Wasser nicht verblasst.
• Etwa 20 mg Substanz werden in einer Abdampfschale mit 100 mg trockenem Natriumcarbonat erhitzt. Es tritt Geruch nach Pyridin auf.
• Mandelins Reagens (gelborange)
• Froehdes Reagens (grün)
• Beilstein Probe
• Eisen(III)-chlorid-Reaktion (orange)

Gehalt

• Bromatometrie (Br₂ als Oxidationsmittel)
  • Titration mit KBrO₃ gegen Methylrot
  • Brom oxidiert Isoniazid zur Isonicotinsäure und elementarem Stickstoff.
  • 4 Äquivalente
• Nitritometrie
  • Titration in saurer Lösung wobei Isoniazid quantitativ in Isonicotinsäureazid überführt wird
  • 1 Äquivalent
• Wasserfreie Titration
  • Mit Perchlorsäure in einer Mischung aus wasserfreier Essigsäure und Acetanhydrid (9:1) gegen Kristallviolett.
  • 1 Äquivalent

IR-Spektrum

Massenspektrum

NMR-Spektrum

• 90 MHz in DMSO-d6

UV-Spektrum

• Absorptionsmaximum in Wasser bei 266 nm (E = 380).

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