Nitrazepam (NIP)

Übersicht

• Medizin
  • Pharmakologie
  • Intoxikation
• Chemie
  • Analytik

Medizin

Typ

• Antiepileptikum
• Psychopharmakon
  • Hypnotikum
  • Tranquilizer
    • Benzodiazepin
      • Langwirkendes Benzodiazepin

Kontraindikationen

Absolute Kontraindikationen

• Akutes Engwinkelglaukom
• Akute Intoxikationen mit Ethanol oder zentral dämpfenden Pharmaka (z.B. Analgetika, Hypnotika, Neuroleptika)
• Medikamenten-, Drogen- oder Alkoholabhängigkeit
• Myasthenia gravis pseudoparalytica
• Schlafapnoesyndrom
• Schwangerschaft und Stillzeit
  • Die Anwendung hoher Dosen in der späteren Phase der Schwangerschaft sowie in der Stillzeit kann beim Neugeborenen/Säugling zu Muskelhypotonie führen.
• Schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen
• Spinale und zerebellare Ataxien
• Überempfindlichkeit gegenüber Benzodiazepinen

Relative Kontraindikationen

• Obstruktive Atemwegserkrankungen (z.B. Asthma bronchiale)

Anwendung

Dosierung

Tagesdosis

2,5 - 10 mg

Patientenhinweise

Handelsnamen

• Dormalon, Dormo-Puren, Eatan, Imeson, Mogadan, Nitrazepam [...], Novanox, Radedorm

Pharmakologie

Typ

• Psychopharmakon
  • Hypnotikum
  • Tranquilizer
    • Benzodiazepin
      • Langwirkendes Benzodiazepin

Pharmakokinetik

Bioverfügbarkeit (BVabs)	54 - 98 % Ø 80 %
Clearance (CLtot)	60 ml/min
Eliminationshalbwertszeit (t1/2)	18 - 30 h
Extrarenale Eliminationsfraktion (Q0)	1,0
Plasmaproteinbindung (PB)	90 %
tmax	40 - 120 min
Verteilungsvolumen (Vapp)	2 L/kg

Resorption

• Nitrazepam wird nach peroraler Applikation individuell stark unterschiedlich aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert.

Metabolisierung

• Nitrazepam wird v.a. über die N-Acetyltransferase Typ 2 (NAT2) abgebaut. 
• Bei der Metabolisierung von Nitrazepam entstehen auch aktive Metaboliten.

Toxikologie

LD50	(Ratte, p.o.) 825 mg/kg (Maus, p.o.) 550 mg/kg (Maus, s.c.) > 400 mg/kg (Maus, i.v.) 130 mg/kg (Kaninchen, p.o.) 520 mg/kg (Kaninchen, i.v.)  520 mg/kg

Bemerkungen

• Als toxisch sind Plasmaspiegel oberhalb von 0,2 µg·l^-1 anzusehen.
• Nitrazepam hat eine im Vergleich zu anderen Benzodiazepinen sehr geringe therapeutische Breite. Bereits ab einer Dosis von ca. 150 mg·kg^-1 KG kommt es zur Bewusstlosigkeit, die letale Dosis liegt unter 500 mg·kg^-1 KG.
• Die Substanz zeigte im Tierversuch (Maus, Ratte) teratogene und bei chronischer Hochdosisexposition mutagene Wirkungen

Geschichtliches

• 1965 von der Firma Roche entwickelt.

Intoxikation

Bemerkungen

• Relativ geringe therapeutische Breite im Vergleich zu anderen Benzodiazepinen. Tödlich verlaufende Intoxikationen sind möglich.

Symptomatik

• Benommenheit
• Verwirrtheit
• Schlafneigung (meist jedoch erweckbar)
• Bewusstlosigkeit (selten)
• Zentrale Muskelrelaxation
• Nystagmus
• Ataxie
• Übelkeit, Erbrechen
• Atemdepression (selten)
• Hypotonie (selten)

Sofortdiagnostik

• Basischeck, Neurologischer Basischeck
• RR, Puls, EKG, S_aO₂

Sofortmaßnahmen

• Nach Zustand des Patienten
• Schutz gegen Auskühlung
• Bei Intoxikationen durch orale Applikation:
  • Evtl. Erbrechen auslösen
  • Evtl. Gabe von medizinischer Kohle
• NOTARZT
  • Evtl. Vorbereitung von Flumazenil (Gabe jedoch nur in schweren Fällen sinnvoll)
  • Evtl. Magenspülung

Antidot

• Flumazenil

Chemie

Strukturformel

Summenformel

C₁₅H₁₁N₃O₃

Molekülmasse

• 281,27

IUPAC

• 9-Nitro-6-phenyl-2,5-diazabicyclo[5.4.0]undeca-5,8,10,12-tetraen-3-on

• 2,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2-on

CAS-Nummer

• 146-22-5

Eigenschaften

Schmelzpunkt	226 - 230 °C (andere Quelle) 224 - 226 °C
pKS	(pKS1, N4) 2,94 (pKS2, N1) 11,00

Sonstige Eigenschaften

• Schwach gelbes, kristallines Pulver.
• Praktisch unlöslich in Wasser, löslich in Aceton (1:25) und Dichlormethan (1:45), schwer löslich in Ethanol (1:200), sehr schwer löslich in Diethylether (1:1000). Praktisch unlöslich in Hexan.

Analytik

Stas-Otto-Gang

• P-Phase (auch E-Phase)

Identität

• Bornträger-Reaktion (gelb)
  • Nitrazepam ergibt nach Zugabe von KOH eine gelbe Färbung, die auf der Bildung eines mesomeriestabilisierten Anions durch Deprotonierung des Amids beruht.
• Diazotierungs-Kupplungs-Reaktion nach Reduktion
• Diazotierungs-Kupplungs-Reaktion nach saurer Hydrolyse
• Mandelins Reagens (gelb)
• Marquis Reagens (gelb-orange)
• Zimmermann-Reaktion
• Chen-Kao-Reaktion (grün, fluoreszierend)
• Etwa 5 mg Substanz werden in 1 ml Ethanol gelöst. Nach Zugabe einiger Tropfen NaOH (3 mol/l) tritt eine intensive Gelbfärbung auf.

Gehalt

• Wasserfreie Titration
  • In Essigsäure mit Perchlorsäure gegen Kristallviolett.
  • 1 Äquivalent

IR-Spektrum

Massenspektrum

NMR-Spektrum

• 400 MHz in DMSO-d6

UV-Spektrum

• Absorptionsmaximum in methanolischer HCl bei 280 nm (E = 910).

Sicherheit

GHS-Kennzeichnung

H- und P-Sätze

H-Sätze	302
P-Sätze

Gefahrstoffklasse

Xn

R- und S-Sätze

R-Sätze	22
S-Sätze	36/37/39

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