Levodopa

Synonyme

• Dihydroxyphenylalanin, 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure, Dopa, l-Dopa

Übersicht

• Medizin
  • Pharmakologie
• Chemie
  • Analytik

Medizin

Typ

• Antiparkinsonmittel

Indikationen

• Morbus Parkinson

Kontraindikationen

• Dekompensierte Erkrankungen des Herzens, der Leber, des Hormonhaushalts und der Niere
• Schizophrenien

Arzneimittelinteraktionen

• Neuroleptika, Reserpin
  • Abschwächung der Wirkung von Levodopa
• Antihypertensiva
  • Erhöhte Gefahr orthostatischer Komplikationen
• Vitamin B₆
  • Teilweiser Wirkungsverlust von Levodopa durch eine Erhöhung der Decarboxylaseaktivität
• Katecholamine
  • Wirkungsverstärkung der Katecholamine
• Dihydroergocryptin
  • Erhöhte Gefahr des Auftretens unerwünschter Arzneimittelwirkungen wie Magenschmerzen, niedrigem Blutdruck, Kopfschmerzen und Ödemen jedoch keine negativen pharmakokinetischen Interaktionen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

• Motorische Symptome
  • Hyperkinesien, Dyskinesien u.a.
• Vegetative Symptome
  • Gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Obstipation, u.a.)
• Kardiovaskuläre Störungen
  • Tachyarrhythmien, orthostatische Beschwerden, Hypotonie
    • Durch entstehendes Dopamin und weitere aktive Metaboliten, z.B. Noradrenalin
• Psychische Veränderungen
  • Agitiertheit, Alpträume, Halluzinationen (vor allem optische), Psychosen, Schlaflosigkeit, Unruhe

Anwendung

Dosierung

Tagesdosis

100 - 800 mg (plus 25 - 200 mg Decarboxylase-Hemmstoff)

Anwendungshinweise

• Die Dosierung sollte einschleichend erfolgen (initial 100 mg/d) und nur bis zum Eintreten der gewünschten Wirkung gesteigert werden.

Bemerkungen

• l-DOPA wird sollte immer zusammen mit einem Decarboxylase-Hemmstoff appliziert werden, um seine periphere Decarboxylierung zu verhindern und so mit geringeren Dosierungen einen therapeutischen Effekt zu erreichen.

Handelsnamen

• Keine Monopräparate; Kombipräparate mit diversen anderen Antiparkinsonmitteln:
  • In Kombination mit Benserazid: Madopar
  • In Kombination mit Carbidopa: Nacom, Striaton

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Wirkungen

• Vor allem gegen die Akinese sowie gegen die psychischen Störungen wirksam.
• Die Wirkungen gegen Rigor und Tremor sind weniger stark ausgeprägt.

Wirkungsmechanismen

• Levodopa ist die Vorstufe von Dopamin und kann im Gegensatz zu Dopamin die Blut-Hirn-Schranke überwinden, da es durch einen Aminosäuretransporter (der sonst Phenylalanin und Tyrosin befördert) aktiv ins ZNS aufgenommen wird.
• In den Neuronen der nigrostrialen Bahn wird l-DOPA unter Decarboxylierung zu Dopamin umgewandelt.
• Dadurch wird die Dopamin-Konzentration an den Dopamin-Rezeptoren (D₂-Rezeptoren) der Neurone im Corpus striatum erhöht.

Pharmakokinetik

Bioverfügbarkeit (BVabs)	40 %
Clearance (CLtot)	1600 ml/min
Eliminationshalbwertszeit (t1/2)	1,5 - 2,5 h
Extrarenale Eliminationsfraktion (Q0)	1,0
Plasmaproteinbindung (PB)
Verteilungsvolumen (Vapp)	(Vβ) 2,7  L/kg (Vss) 1,7 L/kg

Durch gleichzeitige Anwendung eines Decarboxylase-Hemmstoffs lässt sich die Bioverfügbarkeit auf ca. 80 % steigern.

Bemerkungen

• Levodopa wird im Körper zu ca. 95 % durch die periphere Dopadecarboxylase zu Dopamin, dem eigentlichen Wirkstoff, abgebaut.
  • Dopamin kann die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren, da es zu polar ist und keine spezifischen Transporter für Dopamin existieren. Es gelangt also bei peripherer Gabe nicht ins ZNS.
  • Levodopa ist zwar noch polarer, wird jedoch über einen Aminosäuretransporter aktiv ins Gehirn aufgenommen.
• Ohne zusätzliche Maßnahmen (s.u.) kommen jedoch nur etwa 5 % des ins Blut gelangten Levodopa im Gehirn an, weshalb so sehr hohe Dosierungen (Erhaltungsdosis: 2 bis 4 g/d) nötig wären.
• Durch Kombination von Levodopa mit Dopadecarboxylasehemmern (z.B. Carbidopa, Benserazid) wird der periphere Abbau von Levodopa verhindert.
  • Da diese Substanzen nicht ins ZNS gelangen, entstehen dort keine Nebenwirkungen.
  • Das nun in einer höheren Konzentration im Blut vorliegende Levodopa gelangt nun vermehrt ins Gehirn.
• Die Kombination mit einem Dopadecarboxylasehemmer ermöglicht eine Dosisreduzierung von bis zu 75 %. Dadurch verringern sich natürlich auch die peripheren Nebenwirkungen.
• Die Kombination mit MAO-B-Hemmstoffen (z.B. Selegilin) oder COMT-Hemmstoffen (z.B. Entacapon) ist ebenfalls möglich, sie erhöht die Konzentration von Dopamin im ZNS, da sein Abbau verringert wird.

Bemerkungen

• Levodopa ist das wirksamste Antiparkinsonmittel.
• Nach etwa 3 - 5 Jahren kommt es bei den meisten Patienten zu sogenannten Fluktuationen, d.h. die Wirkung schwankt erheblich, trotz gleich bleibender Dosierung.
• Dieser plötzliche Wechsel zwischen Wirkung und praktisch keiner Wirkung wird als On-Off-Phänomen bezeichnet.
  • Der Effekt kann zunächst z.B. nur nach sehr proteinreicher Nahrung, wenn also andere Aminosäuren um den Carrier für Levodopa konkurrieren, auftreten.
• Levodopa ist nur wirksam, wenn noch eine ausreichend große Zahl dopaminerger Neuronen intakt sind, die die zur Umwandlung in Dopamin notwendigen Decarboxylasen bereitstellen können.

Chemie

Strukturformel

Summenformel

C₉H₁₁NO₄

Molekülmasse

• 197,19

IUPAC

• (S)-2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propansäure

CAS-Nummer

• 59-92-7

Eigenschaften

Schmelzpunkt	(Zersetzung) 275 - 280 °C
pKS	(pKS1, Carbonsäure) 2,31 (pKS2, Aminogruppe) 8,71 (pKS3, OH-Gruppe an C4) 9,75 (pKS4, OH-Gruppe an C3) 13,14

Gehaltsanforderung (Ph.Eur.)

• Levodopa enthält mindestens 99,0 und höchstens 101,0 %, berechnet auf die getrocknete Substanz.

Sonstige Eigenschaften

• Weißes bis schwach cremefarbenes, kristallines Pulver ohne Geruch.
• Schwer löslich in Wasser (1:300), praktisch unlöslich in Aceton, Dichlormethan, Diethylether und Ethanol.
• Leicht löslich in 1 mol/l HCl, wenig löslich in 0,1 mol/l HCl.

Analytik

Stas-Otto-Gang

• V

Identität

• Adrenochrom-Reaktion
• Eisen(III)-chlorid-Reaktion (grün)
  • Bei Zugabe von Methenamin schlägt die Farbe durch freiwerdenden Ammoniak und die daraus resultierende pH-Änderung in blauviolett um.
• Froehdes Reagens (braun)
• Konzentriere Salpetersäure (rotbraun)
• Konzentrierte Schwefelsäure (violett)
• Mandelins Reagens (rötlich)
• Marquis Reagens (violett)
• Ninhydrin-Reaktion
• Probe auf kupplungsfähige Substanzen (orange)
• Etwa 1 mg Substanz wird in 1 ml HCl (0,1 mol/l) gelöst und mit 2 Tropfen Eisen(III)-chlorid-Lösung versetzt. Es entsteht eine grüne Färbung, die auf Zusatz von Ammoniak nach purpurrot oder auf Zusatz von NaOH nach rot umschlägt.

Gehalt

• Titration in wasserfreiem Medium
  • Als schwache Base mit Perchlorsäure gegen Kristallviolett.
  • Als Lösemittel dient ein Gemisch aus wasserfreier Essigsäure, wasserfreier Ameisensäure und Dioxan.
  • Protoniert wird die Carbonsäurefunktion.
  • 1 Äquivalent
• Formoltitration nach Sörensen
  • 1 Äquivalent

UV-Spektrum

• Absorptionsmaximum in HCl (0,1 mol/l) bei 280 nm (E= 140).

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