Herzglykoside
Synonym
Übersicht
Medizin
Definition
- Bezeichnung für Steroidglykoside mit ausgeprägter, positiv inotroper
Wirkung auf das Herz von
Säugetieren.
Untertypen
Indikationen
- Herzinsuffizienz
- Vor allem bei chronischer Myokardinsuffizienz (NYHA-Stadien III und
IV)
- Bei der akuten Herzinsuffizienz
sind Herzglykoside nicht mehr Mittel der ersten Wahl und werden außer
zur Beseitigung von gleichzeitig bestehendem Vorhofflimmern mit
schneller Kammerüberleitung kaum noch eingesetzt.
- Bei der chronischen Myokardinsuffizienz kann mit einem guten
Therapieerfolg bei Gabe von Herzglykosiden vor allem dann gerechnet
werden, wenn die Insuffizienz die Folge einer Koronarsklerose oder einer
chronischen Druck- und/oder Volumenbelastung ist. Die Wirkung ist gering
bei Rechtsherzinsuffizienz, Hyperthyreose oder Myokarditis,
und sehr gering bei rein mechanisch bedingter Herzinsuffizienz
(z.B. bei Mitralstenose).
- Supraventrikuläre
Tachykardien und Tachyarrhythmien
- Vorhofflattern
und Vorhofflimmern
Kontraindikationen
- Bradykardie
(schwere)
- Ventrikulären Arrhythmien (insbesondere ventrikulären Tachykardien)
- Hypertrophisch obstruktive Kardiomyopathie
- Verdacht auf eine Herzglykosid-bedingte Intoxikation
- Hypokalzämie
- Hyperkaliämie bzw. Substanzen die zu einer Hyperkaliämie
führen können
- z.B. Cycloamidin-Derivate,
ACE-Hemmer, AT1-Rezeptor-Antagonisten
- Bei einer Hyperkaliämie wird die Bindungswahrscheinlichkeit
des Herzglykosids zu seiner Bindungsstelle verringert, da es an
dieser mit Kalium in kompetitiver Konkurrenz steht. Es bindet
somit relativ weniger Herzglykosid und seine Wirkung ist bei
gleicher Menge vermindert.
- Colestyramin
- Verminderte Wirkung der Herzglykoside durch verminderte
Resorption
und (partielle) Aufhebung des enterohepatischen Kreislaufs
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- Hyperkalzämie
- Durch erhöhte Ca2+-Konzentrationen im Körper,
z.B. durch parenteral applizierte Calciumsalze kommt es zu einer
Wirkungsverstärkung der Herzglykoside.
- Hypokaliämie
bzw. Substanzen, die zu einer Hypokaliämie
führen können
- z.B. Saluretika, Laxantien,
Nebennierenrindenhormone,
Insulin, Amphotericin
B
- Bei einer Hypokaliämie wird die Bindungswahrscheinlichkeit
des Herzglykosids zu seiner Bindungsstelle erhöht, da es
weniger Konkurrenz durch Kalium an der gemeinsamen
Bindungsstelle gibt. Es bindet somit relativ mehr Herzglykosid
und seine Wirkung ist bei gleicher Menge verstärkt.
- Chinidin, Nifedipin,
Verapamil
- Erhöhung der Plasmaspiegel von Digoxin
und Digoxin-Derivaten durch Verdrängung aus Bindungsstellen im
Gewebe und Hemmung der renalen Ausscheidung.
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Allgemein
- Kardiale Störungen
- Arrhythmien (Überleitungsstörungen bis zum totalen AV-Block,
Bradykardie,
Kammertachykardie)
- Die genannten Arrhythmien sind zwar v.a. Zeichen einer Überdosierung,
können jedoch auch bereits im therapeutischen Bereich auftreten. Sie
entstehen als Folge der Kombination positiv bathmotroper
und negativ dromotroper
Wirkungen, was zu einer höheren Wahrscheinlichkeit ektoper
Erregungsbildung bei gleichzeitig verlangsamter Weiterleitung der
normalen, vom Sinusknoten ausgehenden, Erregung führt.
- Neurotoxische Störungen
- Müdigkeit, Benommenheit
- Kopfschmerzen
- Sehstörungen (insbesondere Störungen des Farbsehens,
"Gelbsehen" / "Gelbgrünsehen")
- Psychotische Symptome bis zu Halluzinationen, Delir
- Krämpfe, Bewusstseinsstörungen, Koma
- Gastrointestinale Beschwerden
(vorwiegend zentral ausgelöst)
- Übelkeit, Erbrechen,
Diarrhoe, Bauchschmerzen
V.a. bei älteren Patienten
- Verwirrtheitszustände
- Halluzinationen
Anwendung
Allgemeines
- Die Dosierung erfolgt individuell.
- Die bei den einzelnen Substanzen angegebenen Werte sind nur als Richtwerte
zu verstehen!
- Besonders vorsichtig muss dosiert werden, wenn die Empfindlichkeit
gegenüber Herzglykosiden erhöht ist. Dies trifft zu für Patienten mit:
- Die Bestimmung der Plasmakonzentration ist zwar eine geeignete Möglichkeit zur
Überprüfung der Dosierung, ersetzt jedoch nicht die sorgfältige klinische
Beobachtung!
Besonderheiten zu Therapiebeginn
- Früher war es üblich, durch die initiale Gabe sogenannter
Sättigungsdosen (höheren Dosen zu Beginn der Behandlung) relativ rasch
(innerhalb von 2 - 5 Tagen) die zur Erreichung der gewünschten Wirkung
erforderliche Plasmakonzentration des Glykosids (Vollwirkspiegel), zu
erreichenden.
- Heute wird dagegen - mit Ausnahmen bei Digitoxin
und bestimmten Arrhythmieformen - die langsame Sättigung mit der Gabe der
normalen (Erhaltungs-)Dosis bevorzugt.
- Der Vollwirkspiegel stellt sich so zwar langsamer ein, jedoch ist die
Gefahr von Intoxikationen deutlich geringer.
- Insgesamt sollte bei jeder Therapie mit Herzglykosiden ein Therapeutisches Drug-Monitoring
in Erwägung gezogen werden!
Bemerkungen
- Wegen der geringen therapeutischen Breite der Herzglykoside ist ihre
Verordnung besonders verantwortungsvoll und erfordert genaue Kenntnisse
über die Eigenschaften des eingesetzten Glykosids.
- Nach neueren Erkenntnissen ist die Therapie mit Herzglykoside generell zu
überdenken: Zwar zeigen sie eine Linderung der zu therapierenden
Symptomatik, jedoch keinerlei positiven Einfluss auf die Mortalität der
Patienten.
Pharmakologie
Wirkungen
- Positiv inotrop
- Durch die Zunahme der Kontraktionskraft des Myokards nimmt die
maximale Druckanstiegsgeschwindigkeit des linken Ventrikels zu.
- Beim insuffizienten Herzen wird hierdurch das Herzzeitvolumen
erhöht, die überdehnten Muskelfasern verkürzen sich und das
pathologisch vergrößerte Herz
wird kleiner.
- Die Kammern werden wieder besser entleert, d.h., die in der
Systole in den Kammern verbleibende Restblutmenge nimmt ab.
- Gleichzeitig wird die diastolische Füllung des Herzens
vergrößert und damit der venöse Blutdruck gesenkt.
- Positiv bathmotrop
- Durch die Senkung der Reizschwelle wird eine heterotrope
Erregungsbildung, als deren Folge es zu ventrikulären Extrasystolen und
u.U. zu Kammertachykardien kommen kann begünstigt. Sie ist in jedem
Fall unerwünscht und zeigt den schmalen Grad zwischen erwünschten und
unerwünschten Effekten bei Herzglykosiden besonders deutlich.
- Negativ chronotrop
- Die Verbesserung der Auswurfleistung des Herzens
bewirkt auch eine Abnahme des beim Herzinsuffizienten erhöhten
Sympathikustonus und damit eine Erniedrigung der Herzfrequenz.
- Die durch Herzglykoside bewirkte Reduktion der Herzfrequenz bedeutet
eine Ökonomisierung der Herzarbeit. Sie ist insbesondere dann günstig,
wenn eine supraventrikuläre Tachykardie oder -arrhythmie besteht.
- Negativ dromotrop
- Die Erschwerung der Erregungsleitung erweist sich oft bei einem Vorhofflattern
bzw. Vorhofflimmern
als günstig, da evtl. eine Rückkehr zum Sinusrhythmus
möglich ist. Allerdings kann jedoch bereits bei therapeutischer
Dosierung die Erregungsübertragung vom Vorhof auf die Kammern gestört
werden.
- Gesteigerte Diurese (indirekter Effekt)
- In therapeutischen Dosen besitzen die Herzglykoside keine direkte
diuretische Wirkung, sondern die verstärkte Diurese ist die Folge der
verbesserten Herzleistung. Die Beseitigung des venösen Rückstaus
steigert die Diurese, da die durch den Rückstau entstandenen kardialen Ödeme
nach Normalisierung des Kreislaufs wieder ausgeschwemmt werden können.
Wirkmechanismen
- Durch Bindung des Herzglykosids an die Magnesium-abhängige Na+/K+-ATPase
wird diese - abhängig von der Konzentration des Herzglykosids - teilweise
blockiert. Da das Herzglykosid dabei an die Bindungsstelle für K+
außerhalb der Zelle bindet, können bei niedrigen extrazellulären
Kaliumwerten relativ gesehen mehr Herzglykosidmoleküle binden - die Wirkung
verstärkt sich also.
- Es kommt zu einer Hemmung des Transports von Na+ aus der Zelle
und des von K+ in die Zelle. Die Folge ist eine Zunahme der
intrazellulären Na+-Konzentration, während die intrazelluläre
K+-Konzentration abnimmt.
- Für den sich daraus ergebenden Effekt der Erhöhung der intrazellulären
Ca2+-Konzentration gibt es zwei Erklärungsansätze:
- Aufgrund des Anstiegs der intrazellulären Na+-Konzentration,
sinkt die Triebkraft für den membranständigen 3Na+/Ca2+-Austauscher,
der unter physiologischen Bedingungen 3 extrazelluläre Na+-Ionen
gegen 1 intrazelluläres Ca2+-Ion austauscht. Es werden
weniger Ca2+-Ionen aus der Zelle in den Extrazellularraum
transportiert. Die intrazelluläre Ca2+-Konzentration steigt
an.
- Mit der Na+/K+-ATPase
ist ein spezifischer Na+-Kanal verbunden, der bei der Bindung
des Herzglykosids an die ATPase seine Spezifität für Na+
verliert und plötzlich als Ca2+-Kanal funktioniert. Es kommt
zu einem verstärkten Einstrom von Ca2+ aus dem
Extrazellularraum.
- In der Diastole werden dadurch mehr Ca2+-Ionen im
sarkoplasmatischen Retikulum gespeichert und in der folgenden Systole
dementsprechend auch mehr Ca2+-Ionen aus dem Speicher
freigesetzt.
- Die Konsequenz ist eine gesteigerte elektromechanische Kopplung und damit
eine erhöhte Kraftentwicklung.
- Die Abnahme der intrazellulären K+-Konzentration und damit die
Verringerung des Membran-Ruhepotentials bewirken die erniedrigte
Leitungsgeschwindigkeit.
- Die einzelnen Herzglykoside unterscheiden sich vor allem in ihrer
Resorptionsquote, ihrer Plasmahalbwertszeit (und damit ihrer sogenannten
Abklingquote, die den Wirkverlust pro Tag angibt), ihrer Wirkungsdauer,
ihrer Kumulationsgefahr sowie ihrem hauptsächlichen Ausscheidungsweg (renal
oder biliär).
- Von einem therapeutisch verwendeten Herzglykosid ist zu fordern, dass es
möglichst vollständig resorbiert wird.
- Aus diesem Grund sind Herzglykoside mit niedrigen Resorptionsquoten
(z.B. Strophanthin) als obsolet anzusehen.
- Wie bei anderen Wirkstoffen hängen die kinetischen Parameter der
Herzglykoside vor allem von ihren Löslichkeitseigenschaften ab.
- Die Resorbierbarkeit kann gesteigert werden, wenn die Lipophilie
erhöht wird. Möglichkeiten hierfür bestehen in der
- Die Abklingquote ist von der Plasmaproteinbindung,
der Biotransformation
und der Ausscheidung abhängig.
- Die Bindung an die Plasmaproteine ist um so größer, je geringer die
Zahl der mit den Geninen verknüpften Zuckermoleküle ist und je weniger
Hydroxylgruppen am Steroidmolekül vorhanden sind (vgl. höhere Plasmaproteinbindung
von Digitoxin gegenüber Digoxin).
- Eine hohe Plasmaproteinbindung
verringert die Geschwindigkeit des Wirkungseintritts, verlängert die
Wirkdauer und erhöht so die Kumulationsgefahr und verschlechtert die
Steuerbarkeit.
- Auch die toxischen Symptome lassen sich durch die Beeinflussung des
Ionentransports durch die Zellmembran erklären:
- Infolge der nun noch stärkeren Hemmung der Na+/K+-ATPase
wird der intrazelluläre Gehalt an K+ weiter erniedrigt und
der an Ca2+ so stark erhöht, dass die Speicherkapazität des
endoplasmatischen Retikulums schließlich überschritten wird und
Nachpotentiale auftreten, die zu Extrasystolen
führen können.
Bemerkungen
- Cardenolid- und Bufadienolidglykoside sind pharmakodynamisch als
gleichwertig anzusehen. Hinsichtlich ihrer Pharmakokinetik
(Resorptionsquote, Abklingquote, Wirkdauer, Kumulationsgefahr, renale oder
biliäre Ausscheidung) unterscheiden sich die Herzglykoside jedoch deutlich.
- Hauptnachteil der Herzglykoside ist ihre relativ geringe therapeutische
Breite. Bislang ist es nicht gelungen diesen Nachteil durch partialsynthetische
Abwandlungen zu verringern.
Intoxikation
Bemerkungen
- Bereits beim Überschreiten der für den vollen therapeutischen Effekt
erforderlichen Dosis um das 1,5- bis 3fache ist mit toxischen Erscheinungen
zu rechnen.
- Arrhythmien (Überleitungsstörungen bis zum totalen AV-Block,
Bradykardie,
Kammertachykardie)
- Benommenheit
- Kopfschmerzen
- Sehstörungen (insbesondere Störungen des Farbsehens)
- Als charakteristisch wird eine gelb-grüne Verfärbung des kompletten
wahrgenommenen Bildes beschrieben.
- Übelkeit, Erbrechen
(vorwiegend zentral ausgelöst)
Sofortmaßnahmen
Erweiterte Maßnahmen
- Magenspülung unter Monitorkontrolle
- Beschleunigte Elimination durch Hämoperfusion (nur bei Digitoxin
möglich)
- Gabe von Digitalis-Antitoxin
- Cave: Digitalis-Antitoxin ist ein gegen Digoxin gerichtetes Fab-Antikörperfragment,
das aus Schafen gewonnen wird. Es ist immunogen und kann schwere
allergische Reaktionen auslösen!
- Bei tachykarden Rhythmusstörungen können - unter ständiger EKG- und
Elektrolytkontrolle - Kaliumionen (10 mmol KCl in 1 Stunde) infundiert
werden.
- Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs durch Gabe von
Anionenaustauscherharzen (z.B. Colestyramin)
Chemie
Strukturen
Allgemeines
- Man unterscheidet zwei Gruppen, die sich aufgrund gemeinsamer Merkmale von
allen übrigen Steroiden deutlich abheben, nämlich die Bufadienolide
und die (pharmakologisch bedeutsameren) Cardenolide.
- Beide Gruppen besitzen die folgenden charakteristischen Strukturmerkmale:
- cis-trans-cis-Verknüpfung der Ringe
- Die Ringe A/B sind meist cis-verknüpft und die Ringe B/C -
wie bei allen anderen natürlichen Steroiden auch - trans-verknüpft.
- Die Ringe C/D sind nun wiederum cis-verknüpft, was eine
praktisch nur hier beobachtete Ausnahme bei den Steroiden darstellt.
- Das Aglykon ist aufgrund dieser Verknüpfungen stark gekrümmt,
was für die Bindung zum Rezeptor (membranständige Na+/K+-ATPase
von essentieller Bedeutung ist.
- β-ständige OH-Gruppen an C-3 und C-14
- Alle Herzglykoside besitzen mindestens zwei β-ständige
OH-Gruppen an den Positionen 3 und 14.
- Als Strukturvarianten treten zusätzliche, selten auch mit kurzen
Fettsäuren veresterte, OH-Gruppen an den Positionen 1, 5, 11, 12
und 16 auf.
- Der Substituent an C-10 kann in verschiedenen Oxidationsstufen
auftreten, ebenso Doppelbindungen in den Ringen A oder B.
- β-ständiger, ungesättigter Lacton-Ring
an C-17
- Die genaue Ausformung dieses Lactonrings ist das
Unterscheidungsmerkmal zwischen Bufadienoliden und Cardenoliden.
- Pharmakologisch bedeutsam ist, dass die Sättigung des Lactonrings
die Wirksamkeit auf 1/10 senkt, seine Öffnung die Wirkung
vollständig beseitigt.
- 6-Desoxy- und 2,6-Didesoxy-Zucker
- Das Vorkommen einiger seltener 6-Desoxy-, 2,6-Didesoxyzucker und
deren Methylether stellt eine weitere Besonderheit der Herzglykoside
dar.
- Die Zucker sind praktisch immer als lineare ein bis fünf Zucker
umfassende Kette an der OH-Gruppe an C-3 gebunden.
- Den am weitesten vom Aglykon entfernten Zucker bildet meist Glucose.
Bufadienolide
- Bufadienolide besitzen an C-17 in β-Stellung
einen 6-gliedrigen, zweifach ungesättigten Penta-2,4-dien-1,5-olid-Ring,
der kurz auch als δ-Lacton- oder
Pentadienolidring bezeichnet wird.
Cardenolide
- Cardenolide zeigen an C-17 in β-Stellung einen 5-gliedrigen,
einfach ungesättigten But-2-en-1,4-olid-Ring, der kurz auch als γ-Lacton-,
Cumalin- oder Butenolid-Ring bezeichnet wird.
Biosynthese
Cardenolide
- Herzglykoside sind Derivate der Triterpene
bzw. deren Untergruppe der Steroide.
- Sie entstehen aus Cholesterol
oder β-Sitosterol über mehrere Zwischenstufen.
- Zunächst entsteht Pregnenolon,
das durch stereospezifische Hydrierung an C-5 in 5β-Pregnan-3,20-dion
umgewandelt wird.
- Die stereoselektive Reduktion der Oxogruppe an C-3 ergibt 5β-Pregnan-3β-ol-20-on.
- Nun erfolgt die stereospezifische Anlagerung von Wasser an C-14, die zu
einer Konfigurationsumkehr führt. Es entsteht Pregnan-14β,21-diol-20-on.
- Die Anlagerung der Zuckerkette an die OH-Gruppe an C-3, sowie die von
Malonyl-CoA an die OH-Gruppe an C-21 führt zum Pregnan-14β-ol-20-on-21-malonyl-CoA-ester-3β-O-saccharid.
- Durch Decarboxylierung und Abspaltung des Coenzyms
wird der Lactonring geschlossen und man hat das fertige Cardenolidglykosid.
- [....]
Bemerkungen
- Die zuckerfreien Verbindungen, die als Genine (Digoxin
-> Digoxigenin) bezeichnet werden, sind ebenfalls wirksam.
- Dennoch kommt des Zuckerresten eine große Bedeutung zu, so sind sie
maßgeblich an der Pharmakokinetik
(Resorption, Plasmaproteinbindung,
Verteilung, Biotransformation,
Ausscheidung) beteiligt
Biologie
Typ
Definition
- Bezeichnung für natürlich vorkommende Steroidglykoside mit
ausgeprägter, positiv inotroper
Wirkung auf das Herz von
Säugetieren.
Untertypen
- Cardenolide
- Bufadienolide
Vorkommen
- Herzglykoside finden sich nur in wenigen Pflanzenfamilien, die im
natürlichen System oft weit entfernt stehen.
- So finden sie sich einigen Arten der:
- Eine gewisse Häufung findet man in bei den:
- Apocyanaceae (Rauwolfia, Nerium, Strophantus, Acanthera, Thevetia,
Apocynum)
- Asclepiadaceae.
- Beide zuletzt genannten Familien sind die auch reich an Pregnanglykosiden,
einer biogenetisch verwandten Glykosidgruppe.
- Vereinzelt finden sich Cardenolide bei:
- Bufadienolide wurden außer in Ranunculaceae
(Adonis, Helleborus) und Hyacinthaceae (Urginea) auch im
Tierreich nachgewiesen, dort aber nicht als Glykoside, sondern als Ester der
Korksäure.
- Auch der Name der Bufadienolide leitet sich von diesem Vorkommen im
Tierreich ab. Er stammt von Bufo bufo, einer der Krötenarten in
deren Sekret man sie nachweisen konnte.
Beispiele
Substanzen
Bufadienolide
Cardenolide
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