Opioid-Analgetika

Synonyme

  • Hypnoanalgetika, Narkoanalgetika, Opiate, Opioide, stark wirkende Analgetika

Übersicht

Medizin

Definition

Typ

Untertypen

Indikationen

  • Starke und stärkste Schmerzzustände
    • z.B. traumatische, intra- und postoperative Schmerzen sowie Tumorschmerzen.
  • Myokardinfarkt, Lungenödem
    • Aufgrund der gleichzeitigen sedierenden und anxiolytischen Wirkungen können Opioid-Analgetika bei diesen Indikationen mit Vorteil eingesetzt werden, da sie die in beiden Fällen auftretenden Teufelskreise zu durchbrechen vermögen.

Arzneimittelinteraktionen

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

  • Atemdepression
    • Alle stark wirksamen Opioide zeigen die Gefahr einer Lähmung des Atemzentrums im Falle einer Überdosierung. Bei partiellen Agonisten/Antagonisten (z.B. Nalbuphin, Pentazocin) soll diese Gefahr geringer sein.
      • Die atemdepressive Wirkung ist bei Patienten mit Schmerzen viel weniger ausgeprägt als bei Personen ohne Schmerz, da Schmerz das Atemzentrum stimuliert. Werden Opioide nur so stark dosiert, dass gerade die Schmerzen aufgehoben sind, so besteht die Gefahr einer Atemdepression praktisch nicht - auch nicht bei hohen Dosierungen.
      • Trotzdem ist Vorsicht geboten bei Patienten mit obstruktiven Lungenerkrankungen sowie mit Emphysem.
      • Auch Säuglinge und Kinder reagieren auf die Gabe von Opioid-Analgetika besonders empfindlich.
    • Unabhängig von der atemdepressiven Wirkung kann das Hustenzentrum, zur Unterdrückung des Hustens, gehemmt werden, was zur Nutzung als Antitussiva führt (z.B. Codein, Noscapin).
  • Übelkeit, Erbrechen
    • Bei der erstmaligen Anwendung von Opioiden kommt es relativ häufig zu Übelkeit und Erbrechen als Folge der Erregung von Chemorezeptoren in der Area postrema.
    • Diese emetische Wirkung ist nicht dosisabhängig und verliert sich meist bei regelmäßiger Anwendung (in der Regel innerhalb einer Woche); danach tritt eine antiemetische Wirkung durch Hemmung des Brechzentrums in den Vordergrund.
    • Bei starkem Brechreiz durch die Opioid-Analgetika sollte die Gabe eines Antiemetikums in Erwägung gezogen werden.
  • Miosis
    • Über eine Erregung des parasympathischen Teils des Oculomotorius-Kerns kommt es zu einer Miosis.
  • Obstipation
    • Durch eine Erhöhung des Tonus der Schließmuskeln kann es zu einer spastischen Obstipation kommen.
    • Das Auftreten dieser Nebenwirkung ist dosisabhängig und zeigt keine Toleranzentwicklung.
    • Bei Langzeittherapie entwickeln 40 - 90 % der Patienten eine Obstipation, daher ist hier die prophylaktische Gabe eines Laxans wie Macrogol in Erwägung zu ziehen.
    • Dieser Effekt wird auch therapeutisch genutzt: So wird Loperamid als Antidiarrhoikum eingesetzt.
  • Blasenentleerungsstörungen
    • An der Blase führen die Opioide ebenfalls zu einer Zunahme des Tonus der Schließmuskulatur, wodurch die Entleerung behindert wird.
    • Der Füllungszustand der Harnblase ist u.U. zu kontrollieren, da sonst eine Blasenüberfüllung möglich ist, die der Patient wegen der Analgesie nicht bemerkt.
  • Hypotonie
    • Der blutdrucksenkende Effekt der Opiate ist vor allem bei Hypovolämie oder bei der gleichzeitigen Gabe von Antihypertensiva zu beachten.
  • Sedierung
    • Häufig und dosisabhängig auftretend. Meist kommt es zu einer Toleranzentwicklung innerhalb von einer Woche.
  • Verwirrtheit
    • Selten und dosisabhängig auftretend. Mit einer Toleranzentwicklung ist nicht zu rechnen.
  • Halluzinationen
    • Selten und nicht dosisabhängig auftretend. Mit einer Toleranzentwicklung ist nicht zu rechnen.
  • Pruritus
    • Bei spinaler Applikation sehr häufig, sonst selten auftretend. Das Auftreten ist dosisabhängig und unterliegt einer Toleranzentwicklung.

Anwendung

Patientenhinweise

Anwendungshinweise

  • Nach längerer Anwendung von Opioid-Analgetika sollte - zumindest nach dem Einsatz höherer Dosierungen - die Therapie ausschleichend beendet werden, um eventuelle Entzugssymptomatiken zu vermeiden.
  • Beim Wechsel von einem schwachen zu einem starken Opioid sollte die neue Dosierung aus dem Verhältnis der Wirkstärken (s.u.) zueinander berechnet werden: 500 mg Tramadol ergäben so 50 mg Morphin, da Tramadol nur etwa 10 % der Wirkstärke von Morphin aufweist.
    • Die so neu ermittelte Dosis sollte zunächst nicht voll gegeben werden, sondern nur etwa 25 - 50 % davon. Bei Bedarf ist sie - je nach Bedarf - anzupassen.

Dosierungshinweise

  • Bei Durchbruchschmerzen wird zunächst eine Einzeldosis in Höhe von 1/6. der Gesamttagesdosis empfohlen. Bei Bedarf sind auch hier höhere Dosierungen möglich.
    • Es sollte der Arzneistoff verwendet werden, der auch als Basismedikation eingesetzt wird, alternativ sind aber auch Arzneistoffe mit gleicher oder höherer Wirkstärke einsetzbar. 
  • Sollte die Durchbruchmedikation mehr als 4mal täglich benötigt werden, so sollte die Basistherapie angepasst werden.

Toleranzentwicklung

  • Die wiederholte Zufuhr von Opioiden kann zu einer Toleranzentwicklung bei den zentralen Effekten führen. Zum Erreichen einer gleich starken Schmerzlinderung kann eine Erhöhung der Dosierung notwendig werden.
    • Bei kontrollierter, korrekter ärztlicher Anwendung ist jedoch die Gefahr einer Opiatabhängigkeit gering.
    • Da sie leider noch immer von nicht wenigen Ärzten überschätzt wird, werden zahlreiche Patienten mit starken Schmerzen nicht ausreichend mit Opiaten versorgt.
    • Das eigentliche Problem des Einsatzes von Opioiden liegt nicht in der Entstehung einer Abhängigkeit im Rahmen der Schmerzbekämpfung, sondern in der Verwendung in der Drogenszene.
  • Die peripheren Effekte, z.B. die Obstipation, sind von einer Toleranzentwicklung meist kaum betroffen, weshalb es u.U. notwendig sein kann die Schmerztherapie auf andere Substanzgruppen umzustellen bzw. zusätzlich Laxantien zu applizieren.
    • Toleranz- und Abhängigkeitsentwicklung werden durch eine möglichst konstante Opioidkonzentration im Blut verzögert. Bei längerer Therapie ist daher die Anwendung retardierter Präparate und eine Applikation strikt nach Zeitplan zu empfehlen.

Bemerkungen

  • Mit Ausnahme von Buprenorphin kann die Wirkung aller Opioide durch Antagonisten (z.B. Naloxon) vollständig aufgehoben werden.
  • Die Verordnung der meisten Opioide unterliegt der BtMVV, bestimmte Opioid-Analgetika wie Codein und Tramadol können jedoch in üblicher Weise verordnet werden, da ihr Suchtpotential nur gering ist.

Pharmakologie

Typ

Grundlagen

Volle und partielle Agonisten bzw. Antagonisten

  • Die Ausgangssubstanz dieser Klasse von Analgetika ist das Morphin. Neben dieser natürlichen Substanz zählen auch alle halbsynthetischen (z.B. Hydromorphon) und vollsynthetischen (z.B. Fentanyl, Pentazocin, Pethidin) Derivate zu dieser Klasse, die die gleiche Wirkung und den gleichen Wirkmechanismus haben.
  • Die klassischen Opioid-Analgetika (z.B. Morphin) wirken als volle Agonisten an Opioid-Rezeptoren.
  • Durch Abwandlung der Molekülstruktur, insbesondere durch Einführung einer Allylgruppe oder eines anderen ungesättigten Substituenten anstelle der Methylgruppe am Stickstoff, gelangte man zu Verbindungen, die an den einzelnen Opioid-Rezeptoren z.T. unterschiedlich stark agonistisch bzw. antagonistisch wirken.
    • Eine Substanz kann sich beispielsweise an κ-Rezeptoren agonistisch und an μ-Rezeptoren antagonistisch verhalten.
  • Reine Antagonisten (mit einer intrinsischen Aktivität von 0) wie Naloxon heben die Wirkung von Opioid-Analgetika auf und können so u.a. zur Behandlung von Vergiftungen mit Opiaten verwendet werden.
  • Verbindungen mit teilweise agonistischer und antagonistischer Wirkungskomponente (z.B. Pentazocin) sowie Partialagonisten (z.B. Buprenorphin) werden dagegen wie die vollen Agonisten als Analgetika eingesetzt.
    • Stoffe dieser Art wurden unter der Vorstellung entwickelt, dass ihr Abhängigkeitspotential niedriger liegt als bei reinen Agonisten. Doch haben sich die Erwartungen, damit zu stark wirkenden Analgetika ohne Suchtgefahr zu gelangen, bisher nicht erfüllt.
  • Da Partialagonisten eben auch "Partialantagonisten" sind, lässt sich mit ihnen nicht der gleiche analgetische Maximaleffekt erzeugen, wie mit Vollagonisten (z.B. Morphin, Fentanyl). Sie werden daher auch als "low ceiling"-Opioide bezeichnet.

Übersicht der analgetischen Äquivalenzfaktoren einiger Opioid-Analgetika

Arzneistoff Applikationsart Äquivalenzfaktor zu Morphin (p.o.)
Tramadol p.o. 0,1
i.v. 0,3
Tilidin p.o. 0,1
Morphin p.o. 1,0
rektal 1,0
s.c. 3,0
i.v.  3,0
Oxycodon p.o. 1,5
i.v. 2 - 3
Hydromorphon p.o. 5 - 7,5
i.v. 5
Buprenorphin transdermal 70 - 100
sublingual  70 - 100
Fentanyl transdermal  100
transmukosal 100

Ein Äquivalenzfaktor von 100 bedeutet, dass die Substanz 100mal potenter als eine Substanz mit einem Faktor von 1 ist. 1 mg Fentanyl entspricht demnach etwa einer Morphindosis von 100 mg.

Pharmakodynamik

Wirkungen

  • Aufgrund des gemeinsamen Angriffs an den Rezeptoren für endogene Opioide, den sogenannten Opioid-Rezeptoren, ist das Wirkprofil der Opioid-Analgetika sehr ähnlich. Es bestehen vorwiegend quantitative Unterschiede.
  • Opioid-Analgetika zeigen folgende zentrale Wirkungen:
    • Analgesie
    • Sedierung
    • Anxiolyse
    • Euphorie oder Dysphorie
      • Insbesondere nach intravenöser Applikation, also bei schnellem Anfluten des Wirkstoffs im Gehirn, kann ein Rausch und ein übersteigertes Wohlbefinden (Euphorie) eintreten.
      • Aus diesem Grund ist die Gefahr der Entwicklung einer Abhängigkeit, zur Wiederholung dieses positiven Gefühls, relativ hoch. Diese Gefahr sollte jedoch auch nicht überbewertet werden und davon abhalten Schmerzpatienten adäquat - auch mit Opioiden - zu behandeln.
    • Antitussive Wirkungen
      • Durch eine Hemmung des Hustenzentrums
    • Atemdepression
    • Emetische oder antiemetische Wirkungen
      • Vielfach lösen sie zunächst Übelkeit und Erbrechen durch Stimulation des Brechzentrums aus.
      • Dieser Effekt geht später aber durch Hemmung des Brechzentrums in einen antiemetischen Effekt über.
  • Neben den zentralen treten auch periphere Wirkungen auf:
    • Verzögerung der Magenentleerung durch Spasmus des Pylorus
    • Veränderung der Motilität und des Tonus der glatten Muskulatur im Gastrointestinaltrakt
      • Die Pendelmotorik wird verstärkt, die vorantreibende Propulsivmotorik gehemmt.
      • Durch eine Erhöhung des Tonus der Schließmuskeln kann es zu einer spastischen Obstipation kommen.
    • Kontraktion der Sphinkteren im Bereich der Gallenwege
      • Der Abfluss von Gallenflüssigkeit und Pankreassekret wird durch Kontraktion des Sphincter oddi behindert.
    • Steigerung des Tonus der Harnblasenmuskulatur und zugleich des Blasenschließmuskels
    • Verringerung des Tonus der Blutgefäße mit der Gefahr orthostatischer Reaktionen.
  • Bisweilen kommt es zu einer Steigerung der Histaminfreisetzung mit Hautrötung, Urtikaria und Juckreiz sowie bei Asthmatikern zu einem Bronchospasmus.
  • Bei wiederholter Anwendung kommt es zur Toleranzentwicklung. Die Entwicklung einer Abhängigkeit ist bei therapeutisch korrekter Anwendung gering.

Wirkmechanismus

  • Opioid-Analgetika verringern die Schmerzempfindung durch Stimulation von Opioid-Rezeptoren:
    • Im Rückenmark wird die Impulsumschaltung durch Aktivierung des absteigenden, schmerzhemmenden System gehemmt, im Gehirn die Ausbreitung nozizeptiver Impulse auf spinaler Ebene abgeschwächt.
      • Dazu wird die, durch Substanz P vermittelte, Umschaltung vom ersten auf das zweite Neuron der paleospinothalamischen Bahn gehemmt, indem die Öffnungswahrscheinlichkeit präsynaptischer Ca2+-Kanäle vermindert wird.
      • Der so verringerte Ca2+-Einstrom während eines Aktionspotentials führt dazu, dass nun auch weniger Neurotransmitter bei einem Aktionspotential freigesetzt wird.
      • Auch an der postsynaptischen Membran wird eine Hyperpolarisation ausgelöst, was dort die Auslösung von Aktionspotentialen zusätzlich erschwert.
    • Im limbischen System wird das Schmerzerlebnis verändert (die Schmerzen werden nicht mehr als so unangenehm und bedrohend empfunden).
    • Andere Sinnesqualitäten werden in therapeutischer Dosierung nicht beeinflusst.
  • Opioide führen bei den meisten Nervenzellen zu einer Hyperpolarisation (durch eine erhöhte Kaliumleitfähigkeit). Der Einstrom von Calcium in die Nervenzelle während einer Erregung ist vermindert.
    • Dadurch ist die Freisetzung von erregenden Überträgerstoffen und somit die synaptische Übertragung behindert.
    • Diese Hemmung kann sich je nach Nervengebiet als dämpfende, aber auch als erregende Wirkung bemerkbar machen.

Pharmakokinetik

Resorption

  • Morphin und die meisten anderen Opioide können peroral, parenteral, aber auch epidural am Rückenmark angewandt werden.
  • Fentanyl besitzt darüber hinaus so gute Penetrationseigenschaften, dass es in Form von transdermalen Systemen eingesetzt werden kann.
  • Bei missbräuchlicher Verwendung (v.a. Diamorphin) werden die Opioide meist parenteral zugeführt um eine schnelle Anflutung des Wirkstoffs im Gehirn und somit eine Rauschwirkung zu erzielen. Opium wurde jedoch geraucht und Heroin kann auch geschnupft werden.

Metabolismus

  • Opioide mit freier Hydroxylgruppe werden in einer Phase-II-Reaktion an Glucuronsäure gekoppelt und renal ausgeschieden.
  • Im Gegensatz zu einer Glucuronidierung an Position 3, beeinträchtigt die Kopplung an Position 6 die Affinität zu den Rezeptoren nicht.

Toxikologie

  • Beim Abbruch einer regelmäßigen Anwendung können physische und psychische Entzugsyndrome auftreten, wobei Kreislaufstörungen, Unruhe, Angstvorstellungen und Depressionen auftreten können.
  • Die Unterschiede hinsichtlich des Abhängigkeitspotentials und der Wirksamkeit beruhen wahrscheinlich auf unterschiedlichen Affinitäten und intrinsischen Aktivitäten an den einzelnen Rezeptor-Subtypen. So kann eine Substanz an einem Rezeptor-Subtyp als Agonist, an einem anderen als partieller Agonist/Antagonist und am letzen schließlich als reiner Antagonist wirken.
  • Für das Suchtpotential ist außerdem die Geschwindigkeit des Anflutens des Wirkstoffs im Gehirn entscheidend, da nur bei einem ausreichend schnellen Anstieg der Wirkstoffkonzentration ein Rausch ausgelöst wird.

Intoxikation

Achtung

  • Durch mögliche Beschaffungsprostitution und oftmals hygienische Bedenkenlosigkeit hohes Infektionsrisiko! (HIV, TBC, Hepatitis, Lues)
  • Eigenschutz beachten!

Symptomatik

Sofortdiagnostik

Sofortmaßnahmen

Erweiterte Maßnahmen

  • Evtl. Vorbereitung von:
  • Evtl. Intubation

Antidot

Bemerkungen

  • Die tödliche Dosis von Morphin beim nicht opiatabhängigen Erwachsenen liegt etwa bei 0,1 g bei parenteraler und 0,3 - 1,5 g bei peroraler Applikation. Beim Säugling sind evtl. schon 2 - 3 Tropfen Opiumtinktur tödlich!
  • Abhängige können durch Toleranzentwicklung teilweise Dosierungen von bis zu 1 g bei parenteraler Applikation vertragen.
  • Der Patient sollte mit Hilfe des Antidots möglichst nur so weit wieder wach gemacht werden, bis eine ausreichende Spontanatmung besteht. Dies vermeidet, dass der Patient u.U. randaliert (Eigenschutz!) oder die Mitnahme zur Beobachtung verweigert, was für ihn gefährlich sein kann, da das Antidot meist kürzer als das Opiat wirkt.

Achtung

  • Die Auslösung einer evtl. tödlichen ist Entzugsreaktion möglich. Daher sollten bei Abhängigen die Dosis reduziert, gleichzeitig aber die Dosierungsintervalle verlängert werden.
  • Durch die deutlich kürzere Halbwertszeit von Naloxon gegenüber dem Opiat, besteht bei nicht ausreichend langer Gabe die Gefahr des "Opiatrebounds". Patienten mit Verdacht auf eine Intoxikation sollten daher immer zur Beobachtung in eine Klinik gebracht werden.
  • Intoxikationen mit Buprenorphin können nur sehr schwer mit Naloxon aufgehoben werden, da Buprenophin zu langsam vom Rezeptor abdissoziiert und somit keine Angriffspunkte für das Antidot frei sind.

Beispiele

Substanzen

 

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